第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs作用于中枢神经系统，对作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到中枢神经活动起到抑制抑制或或兴兴 奋奋作用，用于治疗中枢神经作用，用于治疗中枢神经 系统疾病。系统疾病。第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 sedative-hypnoticssedative-hypnotics第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 antiepilepticsantiepileptics 第三节第三节 抗精神病药抗精神病药 antipsychoticsantipsychotics第四节第四节 抗抑郁药抗抑郁药 antidepressantsantidepressants第五节第五节 镇痛药镇痛药 analgesicsanalgesics第六节第六节 中枢兴奋药中枢兴奋药 central stimulantscentral stimulants内容包括：内容包括：第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics睡眠的作用失眠的危害失眠怎么办？作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑特点：不同剂量产生不同作用l镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。l催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。 小剂量 镇静中等剂量 催眠大剂量 麻醉、抗癫痫过量 死亡1、巴比妥类（20世纪初）2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代） 3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）基本结构 理化性质 构效关系 分类 命名 合成通法 临床应用基本结构 化学命名 发展及常用药物 构效关系 地西泮分类：（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物一、巴比妥类巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物5，5-双取代19031903年年19121912年年（二）理化性质：1、弱酸性：溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液通过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液避免与空气接触2、水解性：酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.n水解速度与温度、pH有关 :n10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% n如于1贮存，二个月基本无变化npH,水解3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：na.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜 试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。 nb.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉 淀， 溶于过量的试剂和氨试液中 nc. 银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀（三）构效关系：作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关； 作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。2 2、与脂水分配系数、与脂水分配系数lgPlgP的关系的关系3 3、代谢方式主要为代谢方式主要为5 5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间 的长短。的长短。1、与解离常数pKa的关系解离度与药效的关系（3个要点）： 体内解离度：在生理体内解离度：在生理pH7.4pH7.4的条件下，弱酸类的条件下，弱酸类l药物发挥作用应有适当的解离度 分子形式透过生物膜 离子形式产生作用l解离度和解离率为什么巴比妥酸无活性？n巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过 细胞膜和血脑屏障 n进入脑内的药量极微 n无镇静、催眠作用 p pKa Ka 未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.02为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能 有活性？n分子态易于吸收及进入中枢发挥作用nPhenobarbital、Hexobarbital未解离的分子 分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生活性nHexobarbital 的作用比Phenobarbital快 什么是脂水分配系数？n脂溶性和水溶性的相对大小 n化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇） 和水相中分配平衡后P = C0/Cw脂水分配系数与药效的关系：n应有合适的的脂水分配系数 n脂溶性 利于透过细胞膜n水溶性 利于在体液中转运n保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏 障到达作用部位 代谢难易与药物持续作用时间n代谢部位：肝脏n代谢途径：5位取代基的氧化n易氧化 药物作用时间短 n不易氧化 药物作用时间长5位取代基对药效的影响（ 2个要点）：饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 支链或不饱和时，作用时间短 取代基的结构要求1)1)总碳数以总碳数以4-84-8为最好，碳数超过为最好，碳数超过8 8则产生惊厥作用则产生惊厥作用2)2) 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 若在若在2 2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫喷妥钠 ，起效快4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长5)支链或不饱和时，作用时间短（五）命名： 化学命名： 以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥根据作用时间长短 分为长时、中时、短时、超短时四类。P13（四）分类：加氢（六）合成方法：以以丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯为原料为原料（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑缺点：成瘾性、耐受性、安全范围n自2001-04-09起，法国暂停所有含苯巴比 妥的产品用于非癫痫适应症 使用受限内容小结n1，结构与命名n2，发现n3，合成n4，理化性质n5，作用 和 代谢n6，同类药物n7，构效关系基本概念：根据药物化学结构对生物活性的影响程度 ，或根据作用方式，宏观上将药物分为结构特 异性药物和结构非特异性药物。结构特异性药物生物活性与化学结构密切 相关；结构非特异性药物的作用与化学结构之 间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。 药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有 关。二、苯并二氮杂卓类发展：20世纪60年代发展的一类药物，疗效好，安全 作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，有些也用作抗癫痫药基本结构 发展及常用药物 化学命名 构效关系 代表药物：地西泮主要内容：（一）基本结构：1，4-苯并二氮杂卓卓氮杂卓苯并氮杂卓苯并二氮杂卓氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。 结构简化后得到地西泮（安定）。（二）发展及常用药物地西泮的代谢产物地西泮的取代基改变产物在4,5位并入四氢噁唑环，可使作用增强。R1R2R3R4NamesHFBrH卤沙唑仑 Haloxazola m HClClH氯噁唑仑 Cloxazolam CH3ClClH美沙唑仑 Mexazolam HFClCH2CH2OH氟他唑仑 Flutazolam在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对 代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:R1R2NamesHH艾司唑仑 EstazolamCH3H阿普唑仑 AlprazolamCH3Cl三唑仑 Triazolam留言内容：【三唑仑】（Triazolam）（别名 迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定 用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每 次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同 服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无 任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食 品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上选择货到付 款小结：苯二氮卓类药物的结构类型母环：1，4苯并二氮杂卓（三）化学命名地西泮化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂 卓-2-酮 标示氢 杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和 的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要 用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。什么是“标示氢”？（3个要点） 标氢的命名，1）用来区别不同的异构体；2）给出主要功能基的位置。1,2-二氢-3H- 2,3-二氢-1H- 1,4-苯并二氮杂卓 1,3-二氢-2H-3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine标氢和加氢的区别 环系中由于官能团的引入所 产生的氢-加氢 环系中的不饱和位置-标氢 格式不同（四）苯二氮卓类药物的构效关系1、均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核 ，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。2、1位N上引入长链烃基可延长作用；3位的一个氢原子可被 羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。7位引入吸电 子基团（如-NO2 ）能增强生理活性，5位苯环的2位引入 吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。3、在1,2 位或4,5位并入杂环，例如：在1,2 位并入三唑环或 咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体 的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。 （五）地西泮1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解 -水解性n酰胺水解-1,2开环n烯胺水解-1,4开环在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环 4，5 开环，不影响 生物利用度 可逆性水解如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？如何通过结构修饰避免1，2位的水解？在在7 7位和位和1 1，2 2位有强的吸电子基团存在时，水位有强的吸电子基团存在时，水 解反应几乎都在解反应几乎都在4 4，5 5位上进行（如位上进行（如-NO-NO2 2或三或三 唑环等）。唑环等）。 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所 以强，可能与此有关。以强，可能与此有关。2、药物代谢n在肝脏进行 n去甲基（NHCH3）nC-3的羟基化 n1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性n羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出3、药物作用n作用靶点：中枢的苯二氮卓受体n发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥 作用 ，主要用于治疗神经官能症 n较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大 n目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药 物三、新型镇静催眠药1、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦3、佐匹克隆唑吡坦的介绍n第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 n目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 n常用酒石酸盐 作用靶点：选择性地与苯二氮卓1受体亚型结合 n与2、 3受体亚型亲和力很差作用特点：作用特点：具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短 对呼吸系统无抑制作用对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体 依赖性依赖性 内容小结n1，基本结构n2，发展及常用药物n3，化学命名n4，构效关系n5，典型药物：地西泮癫痫的分类作用：中枢抑制作用抗癫痫药的结构类型典型药物第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药大发作、 小发作 精神运动性发作 局限性发作1、环内酰脲类 2、苯并二氮杂卓类 3、其他类 苯妥英钠 卡马西平 卤加比巴比妥类 氢化嘧啶二酮类 乙内酰胺类 垩唑酮类 丁二酰亚胺类环内酰脲类一、苯妥英钠 sodium phenytoin一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐二）理化性质1、苯妥英的弱酸性 成钠盐制成注射剂 钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用 钠盐水溶液不能与空气长时间接触2、碱性溶液中水解，放出氨气 应制成粉针剂，用前临时配制3、成盐反应 与吡啶硫酸铜试液反