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1高泌乳素血症史翠娟2提纲提纲 泌乳素生理 高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 高泌乳素血症的治疗 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用4泌乳素泌乳素(PRL)垂体前叶分泌 多肽蛋白激素 其基因在人类第6号染色体上5PRL的分子结构“小”PRL:分子量为22000: 单节型激素,具有高亲和性与高生物活性 “大”PRL:分子量为50000: 为二节或三节型结构,低亲和性、低生物活性 转化成单节型“小”PRL “大大”PRL: 分子量更大,为100000,与受体结合力差,属低亲和性 异型PRL:分子量为25000: 比“小”PRL的免疫反应差,但是大量存在于血浆中6PRL的生理作用(1) 对乳腺的作用 :促进乳腺发育、乳汁生成、泌乳的启动 和维持 女性青春期:促进乳腺的发育 妊娠期:PRL与雌激素、孕激素使乳腺组织进一步发育,具备泌 乳能力却不泌乳,原因是此时血中雌激素与孕激素浓度过高,抑 制PRL的泌乳作用。 分娩后:血中的雌激素和孕激素浓度大大降低,PRL才能发挥始 动和维持泌乳的作用。 注:这些作用必须有雌激素(estrogen E)、孕激素(progesterone P)、生长激素(growth hormone GH)、胰岛素等的协同作用7PRL的生理作用(2)对下丘脑垂体性腺轴的作用 中枢作用(短路负反馈调节) PRL下丘脑 DA PRLGnRH FSH、LH 直接抑制LH的释放的频率和振幅 性腺作用 生理剂量PRL有营养黄体的作用,高水平PRL 产生抑制作用。 男性在睾酮存在的条件下,PRL促进前列腺 及精囊腺的生长,还可以增强LH对间质细胞 的影响,使睾酮的合成增加。8PRL的生理作用(3)参与应激反应 在应激状态下,血中PRL浓度升高,而且 往往与促肾上腺皮质激素(ACTH)和GH 浓度的增高一起出现,PRL可能是应激反 应中腺垂体分泌的三大激素之一 其他 调节渗透压 调节羊水成分和量 调节免疫9PRL调节10多巴胺DA -胺基丁酸GABA+TRH, 组织胺, 5羟色胺, 去甲肾上腺素, 雌激素, 前列腺素, 血管活性肠多肽 血管紧张素II-PRL刺激因子抑制因子下丘脑垂体神经元 合成并释放 垂体后叶激素 垂体柄垂体 前叶垂体 后叶调节PIF 中枢神经系统调节:双向调节 催乳素抑制因子(PIF) 多巴胺(DA) 下丘脑结节漏斗DA神经原产生垂体 门脉系统垂体与催乳素细胞上的D2 受体结合张力性抑制PRL分泌(抑制 催乳素mRNA表达、PRL合成及分泌) 保持生理性PRL低水平 -胺基丁酸( GABA ) 正中隆起 GABA垂体门脉系统 垂体抑制垂体对某些释放因子的反 应抑制PRL分泌11调节PRF催乳素刺激因子(PRF) 促甲状腺激素释放激素(TRH) TRH刺激PRL转录 TRH刺激PRL分泌 组织胺 5羟色胺:刺激PRL分泌 血管紧张素IIPRL 血管活性肠多肽:干扰DA的抑制作用 去甲肾上腺素12调节3 激素调节 PRL:短路负反馈调节 PRL 下丘脑PRL受体促进DA释放 GnRH:促进PRL分泌(通过LH) 雌激素:促进垂体PRL合成与释放(抑制 PIF) 孕激素:促进PRL分泌(通过GnRH ) 甲状腺激素:抑制PRL分泌(垂体) 糖皮质激素:抑制PRL合成(干扰蛋白合成 ) 13PRL正常值一般低于1.141.37nmol/L(2530ng/ml) 有的实验室正常值设为500mIU/L 月经周期各期变化不大14PRL随年龄的变化15泌乳素的24小时节律变化16从妊娠至产后的从妊娠至产后的PRLPRL的变化的变化17足月孕8周提纲提纲 泌乳素生理 高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 高泌乳素血症的治疗 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用18HPRL诊断时要注意的问题 实验室的检查变异性很大,应在同一实验室测定 大“大” PRL的存在 PRL过高超过实验室测定范围 重复测定 除外原发甲低、妊娠、肾衰、肝硬变等 测定要求 患者早晨进食糖水化合物 10点来医院 静坐40分钟到1小时,避免入睡 11点前后取血19HPRL的流行病学在非选择的正常成人中发病率为0.4 在一个家族为单位的流行病学调查中HPRL发生 率为5 在育龄妇女中为9-17 闭经患者中发病率9 泌乳患者中发病率25 闭经泌乳患者中为70 有性功能减退和不育的男性患者中为520诊断 首先确定存在高泌乳素血症 确定病因 生理性 药理性 病理性 特发性21高泌乳素血症病因 药理性:任何影响DA代谢的药物,1cm,蝶鞍扩大,无侵蚀3级弥漫性肿瘤,直径1cm,蝶鞍扩大,局灶侵蚀/破坏4级侵蚀性腺瘤,直径1cm,广泛骨结构破坏,“幻影”蝶鞍鞍 上 延 伸只延伸到鞍上池延伸到第三脑室隐窝延伸到整个第三脑室前部39垂体肿瘤的分级垂体肿瘤的分级药物治疗适应症 微腺瘤在生长(7可生长为大腺瘤) 大腺瘤 局部或向周围的侵蚀,或对相邻组织的压迫 高PRL血症引起的性欲减低、月经失调、溢乳、不孕、多毛、 阳痿和过早的骨质疏松40甲磺酸溴隐亭(佰莫亭 ) 为多巴胺受体激动剂: 对功能性或肿瘤所引起的PRL水平升高均可抑制 使正常排卵、月经恢复 副作用甚少(如恶心、眩晕和便秘) 缺点为停药后或妊娠结束后又出现复发现 象,再用药仍然有效41甲磺酸溴隐亭(佰莫亭 )效果PRL恢复正常占82 90的患者可恢复月经 5的患者不能耐受甲磺酸溴隐亭 10患者应用甲磺酸溴隐亭无效42甲磺酸溴隐亭(佰莫亭 )用法用量1从小剂量开始渐次增加,1.25mg/日开始,递增到 需要的治疗剂量 常用剂量为每天2.5mg15mg,分23次服用 大多数病例每天7.5mg已显效 达到疗效后可分次减量到维持量: 通常每天1.25mg2.5mg43甲磺酸溴隐亭(佰莫亭 )用法用量2 在初始治疗血PRL水平正常、月经恢复后,原剂量 可维持不变36个月: 微腺瘤患者即可开始减量; 大腺瘤患者此时复查MRI,确认PRL肿瘤已明显缩小(通 常肿瘤越大,缩小越明显),PRL正常后也可开始减量; 减量应缓慢分次(2个月左右一次)进行,通常每次 1.25mg, 用保持血PRL水平正常的最小剂量为维持量; 每年随诊至少2次血PRL以确认血PRL正常。44甲磺酸溴隐亭(佰莫亭 )的维持和停药大量的文献报道都认为难以避免终生用药,是否能 够停药的问题文献不多 甲磺酸溴隐亭治疗PRL腺瘤是使肿瘤可逆性地萎缩 ,并不能消除肿瘤细胞,需长期维持 小剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保持正常、肿瘤基 本消失者5年后可试行停药 若停药后血PRL水平又升高,仍需长期用药45药物治疗的副作用 常见有恶心、呕吐、头晕 直立性低血压通常只发生于治疗初期 当剂量大于每日7.5mg时,偶有手指血管痉挛、鼻充血和抑 郁46外科治疗 是药物治疗外的选择 对于不能耐受或对多巴胺激动剂没有反应的患者 肿瘤伴有精神病的患者 对于有压迫症状的PRL瘤患者: 过去认为应考虑手术治疗 药物研究证明,在几周内甚至24-72小时内视野有显著 变化47作者研究方法研究结果PRL 正常化复发率术后 患病率术后 死亡率Serri,198350%(5年)Serri,1993752040Gokalp 2000550个PRL瘤术后患者,81得 到随访110年(平均7.2年)64.3% (7.2年)Mark2001对34个研究的荟萃分析,MIC患 者中973/1321肿瘤被有效切除73.7% (112周)5060 (1年)21 (1年)0.4% (1年)0.3% (1年)Molitch 200274Robert2002262位MIC患者225 位术后PRL恢复正常85.80Liu JK,20049048PRL微腺瘤术后预后结果的演变作者研究方法研究结果PRL正常化复发率术后患 病率术后死 亡率Serri 199326Gokalp 2000550个PRL瘤术后患者,81 得到随访110年(平 均7.2年)6.7% (7.2年)Mark 2001对34个研究的荟萃分析, MAC患者有415/1279的肿 瘤被有效切除32.9% (112周)25% (1年)19.8 (1年)6-20% (1年)0.9% (1年)Robert 2002130位MAC患者63 位术后PRL恢复正常49049PRL大腺瘤术后预后结果的演变药物维持手术治疗并发症 15.78%有效95无效5溴隐停维持到74岁微微 腺腺 瘤瘤PRL 正 常 化 84.62%复发13.64无并发症 84.22%治愈86.36药物维持PRL 未 正 常 15.38%手术治疗甲低5.26%癫痫垂闭10.52%并发症 25%无并发症 75%药物维持并发症 33.33%无并发症 66.67%甲低药物维持药物维持50药物维持手术治疗有效95无效5溴隐停维持到74岁大大 腺腺 瘤瘤PRL 正 常 化 45.2%复发31.58无并发症治愈68.42激素替代PRL 未 正 常 54.8%手术治疗并发症无并发症手术治疗并发症无并发症CB154维持药物维持放射治疗51其他治疗 放疗药物和手术治疗无反应的有较大病变的患者的 辅助治疗 立体定向放射治疗(刀和直线加速器) 基因治疗动物研究阶段52促排卵治疗克罗米酚(clomiphene) 用于经溴隐停治疗后,虽PRL已经下降,雌激素正常,但仍无 排卵希望的生育患者 给药法:自然或人工诱发月经周期的第五天开始服用,50mg 150mg,每日一次,共五天 促性腺激素:用于手术或放疗所致垂体功能低减53提纲提纲 泌乳素生理 高泌乳素血症的诊断和鉴别诊断 高泌乳素血症对女性生殖功能的影响 高泌乳素血症的治疗 妊娠期甲磺酸溴隐亭的应用54甲磺酸溴隐亭对发育中胎儿的影响 基本原则:将胎儿对药物的暴露限制在尽可能少的时间内 建议在开始DA激动剂治疗到月经周期建立采用工具避孕 当妊娠是治疗的主要目的时,应使用甲磺酸溴隐亭(佰莫亭 )55妊娠对PRL瘤大小的影响 雌激素对PRL合成和分泌有明显的刺激作用,妊娠的激素环 境能够刺激PRL细胞增生 MRI扫描发现在妊娠过程中垂体的体积逐渐上升56妊娠过程中管理的建议 对于想妊娠的女性基本上选用溴隐亭 有微腺瘤或小的鞍内大腺瘤而只用溴隐亭治疗的患者应在 整个孕期内随访 周期性的复查PRL没有益处 视野检测和扫描只适用于有症状的患者 对于肿瘤增大,并对再次溴隐亭治疗没有反应的患者,应 手术治疗或早期结束妊娠57服甲磺酸溴隐亭中发现妊娠 无必要行治疗性流产 可在妊娠诊断后终止甲磺酸溴隐亭的使用58大腺瘤 应在药物治疗使肿瘤体积缩小至正常后才能妊娠 妊娠前的放疗很少能够治愈,还可导致长期的垂体功能低下 在整个孕期持续给予甲磺酸溴隐亭 对于有肿瘤增大症状或进展性的视野缺损者需重复MRI 分娩后需重复MRI59妊娠过程中管理的建议假如使用这些方法的过程中,出现了有症状 性肿瘤增大,再次用甲磺酸溴隐亭对母亲和 胎儿的危害可能比手术小,优于手术减压 在对甲磺酸溴隐亭没有反应及视力进行性恶 化时应该作经蝶鞍的手术和尽早分娩 没有证据支持哺乳刺激肿瘤生长60总结 高泌乳素血症是临床常见病,应给予足够重视 诊断需要重复测定血清泌乳素值,并作鞍区MRI判断是否
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