神经肌肉接头疾病进修生讲座神经肌肉接头简介一、定义神经肌肉接头(NMJ)是指由运动神经末稍与肌 膜间构成的一种特殊突触结构，属于神经信号传递 的转换装置。NMJ将由神经轴突传来的神经冲动在 突触前膜处极为微小的电信号转化成为化学信号( 乙酰胆碱)并放大。乙酰胆碱通过突触间隙并与突 触后膜上乙酰胆碱受体结合，使突触后膜去极化， 引起肌肉的动作电位，产生肌肉收缩的效应。二、NMJ的组成1、突触前膜：运动神经末梢突入肌纤维的 部分组成。突触前膜可再摄取乙酰胆碱， 前膜内含有突触囊泡(内含1万个乙酰胆碱分 子)。2、突触间隙：位于突触前膜与突触后膜之 间，内含乙酰胆碱酯酶。3、突触后膜：由在神经末稍下叠成一系列 皱褶的肌膜组成，皱褶顶端密集分布着乙 酰胆碱受体。三、NMJ的神经递质1、乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)代谢胆碱乙酰基转移酶 胆碱+乙酰辅酶A-乙酰胆碱胆碱酯酶 乙酰胆碱-胆碱+乙酸 释放相关离子：钙离子依赖性，每释放一个最小释放单位需进入1- 4个钙离子镁离子抑制释放。 释放方式：自发性“最小释放单位(quantum)” 性释放：可引起 微小终板电位，不引起肌肉收缩。冲动依赖性“最小释放单位” 性释放：可引起肌肉动 作电位及肌肉收缩。自发性非“最小释放单位” 性释放：仅有离子变化无 电位反应。2、乙酰胆碱受体(acetylcholine recepor, AChR)性质：细胞膜镶嵌糖蛋白分子量：25-30KD亚基：4类5个亚基(、 、 )组成，一个 乙酰胆碱受体有两个乙酰胆碱结合部位。3、乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase, AChE)性质：糖蛋白酶作用：水解乙酰胆碱四、突触药理1、作用于突触前膜：抑制乙酰胆碱的释放钙、镁离子肉毒素氨基糖甙类抗生素-银环蛇毒素2、作用于突触后膜：乙酰胆碱受体阻滞筒箭毒十甲季胺眼镜蛇毒及-银环蛇毒素3、胆碱酯酶抑制剂氨甲酸酯类(可逆性)：吡啶斯的明、新斯的 明等有机磷类(不可逆性)：杀虫剂五、NMJ处的疾病1、按发病机制分类：中毒性(有机磷中毒、肉毒杆菌中毒、毒蛇 咬伤)免疫介导性(肌无力综合征、重症肌无力)离子紊乱(周期性麻痹、高镁血症)2、按受累部位分类突触前膜：肌无力综合征突触间隙：有机磷中毒突触后膜：重症肌无力重症肌无力(Myasthenia gravis, MG)重症肌无力是重点累及神经 肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受 体(AChR)，主要由乙酰胆碱受体抗 体(AChRAb) 介导、细胞免疫依赖 性、补体参与的自身免疫性疾病。定 义临床特点临床上，活动后加重、休息后减轻、晨轻暮重 的骨骼肌无力。电生理上，低频重复电刺激(RNS)波幅递减、 微小终板电位降低，单纤维肌电图 (SFEMG) 上颤抖(Jitter)增宽。药理学上，胆碱酯酶抑制剂治疗有效。免疫学上，血清乙酰胆碱受体抗体增高。免疫病理学上，神经肌肉接头处突触后膜的皱 褶减少、变平坦，乙酰胆碱受体减少。流行病学患病率： 50125/百万发病率：28/10万发病年龄及性别：一个高峰是1140岁的女性另一高峰为5170岁的男性发病机制(一)一、自身免疫病的必备条件1特异性免疫应答：有自身免疫攻击的特异靶， 并有其特异的体液和细胞免疫应答。2特异性抗原：能纯化靶上的特异性抗原并搞 清其分子结构等。3被动转移：能用相应的抗体或免疫活性细胞 作疾病的被动转移。4主动免疫：用特异性抗原主动免疫实验动物 可致实验性动物模型。5免疫防、治：免疫措施能防、治此类疾病。发病机制(二)二、MG是一种自身免疫性疾病1、自身免疫攻击的靶是神经肌肉接头处突触后膜 上的AChR，并有其相应的AChRAb和被AChR致敏 的细胞及AChRAb的细胞。2、已经从MG患者骨骼肌中提取和纯化出AChR； 其分子结构、氨基酸序列等均已搞清；并已开始用基 因工程的方法进行人工合成。3、用AChRAb 或特异性免疫活性细胞可作被动转 移，包括由MG患者向动物或动物相互间转移。4、用AChR主动免疫动物可致EAMG。5、采用相应免疫措施可以防、治疾病。发病机制(三)三、AChRAb在MG发病中起主要作用8090%MG患者有AChRAb增高。MG母亲血中AChRAb可通过胎盘传给胎儿, 致胎儿 发病。用MG患者血清，或AChR可致EAMG。MG患者神经肌肉接头处病变区有IgG和C3免疫复 合物的沉积。发病机制(四)四、细胞免疫依赖性MG患者骨骼肌的组织学检查有“淋巴溢”。总T、Th细胞、记忆性T细胞明显增高，NK细 胞明显降低。sIL-2R高于正常。MG患者胸腺中不仅有细胞，也有细胞， 生发中心的外层为细胞。AChR反应性细胞可致EAMG的被动转移。发病机制(五)五、补体参与免疫发病机制MG活动期血清中补体含量减少，且其程度与临 床肌无力的严重度一致。突触后膜区可见乙酰胆碱受体抗体和补体形成 的免疫复合物沉积。MG患者血清注入补体不足的啮齿动物，则被动 转移不能成功。发病机制(六)六、MG是一种泛化的自身免疫病尚有针对其它靶的抗体如抗骨骼肌抗体。可伴发其他自身免疫性疾病如干燥综合征、系 统性红斑狼疮。个别重症肌无力患者有锥体束征，且伴锥体束 征重症肌无力患者有鞘内合成乙酰胆碱受体抗 体。发病机制(七)七、免疫学异常的病因尚不清楚，一般认为与遗传和环境因素有关。遗传可能作为其内因。外因多数认为与胸腺的慢性病毒感染有关。发病机制(八)八、自身免疫启动的机制了解甚少，但一般接受分子模拟学说。胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具 有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新 抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗 原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所 产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自 身免疫。诊断要点1、活动后加重、休息后减轻(晨轻暮重)的骨骼肌 无力。2、疲劳试验及药理学实验阳性。3、电生理检查：低频重复电刺激波幅衰减；单纤 维肌电图（SFEMG）抖颤(jitter) 明显增宽。4、血清乙酰胆碱受体抗体滴度增高。5、神经肌肉接头处活检，可见突触后膜皱褶减 少、变平坦和其上乙酰胆碱受体数目减少。6、胸腺的影像学检查：MG病人可伴胸腺病变，如 胸腺肿瘤或胸腺增生等。辅助检查(一)1、乙酰胆碱受体抗体（AChRAb）：检出率为85- 95%，约10-15%全身型MG患者测不出。2、纵隔CT：胸腺增生或胸腺瘤。3、神经重复电刺激(RNS)：正常人低频重复电刺激 ( 小于5Hz)，其波幅或面积衰减不应超过5-15%，高频 重复电刺激(大于10Hz)时其衰减不应超过30%。检测 的阳性率因MG型别不同而异：型为17.2%，A型 85.1%，B型100%。服用胆碱酯酶抑制剂者，最好 于停药3-5小时后作此项检查。4、单纤维肌电图(SFEMG)：正常人颤抖为15-20s ，若超过55s为颤抖增宽。检测的阳性率为91-94%。 服用胆碱酯酶抑制剂者检查前无需停药。辅助检查(二)5、腾喜龙实验：适应于各类肌无力危象的鉴别 诊断。(1)实验方法：腾喜龙（每安瓿含10mg），先静 脉注射2mg；若无不良反应，则于30秒内将剩余 8mg注入。(2)结果判断：若为肌无力危象(myasthenic crisis)，则呼吸机无力于0.51分钟内好转，45 分钟后又复无力。若为胆碱能危象(cholinergic crisis)，则会有暂时性加重伴肌束震颤。若为反拗 性危象(brittle crisis)，则无反应。辅助检查(三)6、甲基硫酸新斯的明实验(1)试验用药：肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.0 1.5mg，儿童剂量酌减(1012岁：2/3成人量；7 9岁：1/2；36岁：1/3；3岁：1/4)。为消除其M 胆碱系副作用，可同时注射阿托品0.51.0mg。(2)记录方法：按患者受累肌群作多项观察。每项 指标在用及用药后每10分钟测定一次，每10分钟记 录一次该时与用药前数据的差值。试验结束后，每 项求出注射后6次记录值的均值。其中外展内收露白 (mm)、睑裂大小(mm)、上睑疲劳试验(秒)、上肢疲 劳试验(秒)、下肢疲劳试验(秒)左右侧分别记分。辅助检查(四)(3)观测指标上睑疲劳试验(秒) 睑裂大小(mm)外展内收露白(mm) 上肢疲劳试验(秒)下肢疲劳试验(秒) 复视记分(4) 判定界值 指 标 阴性 可疑阳性 阳性 上睑疲劳试验(s)11.4 11.422.8 平视睑裂(mm)1.2 1.22.3 外展、内收露白(mm)1.2 1.22.3 上肢疲劳试验(s)13.7 13.727.5 下肢疲劳试验(s)16.0 16.032.0 复视评分 0.7 0.71.4辅助检查(五)(5)药理学试验的注意事项餐后2小时行此试验。有支气管哮喘和心律紊乱者慎用。服用胆碱酯酶抑制剂者，应在服药2小时后行此 实验。晚期、严重病例，可因神经肌肉接头处突触后 膜上乙酰胆碱受体破坏过重而致实验结果阴性。临床分型(Osserman)型（眼肌型）：单纯眼外肌受累，但无其他肌 群受累之临床和电生理所见。型（全身型）：有一组以上肌群受累，主要 累及四肢，药物治疗反应好，预后好。a型（轻度全身型）：一般无咀嚼、吞咽、构 音困难。b型（中度全身型）：一般有咀嚼、吞咽、构 音困难。型（重度激进型）：多于6月内出现呼吸机麻 痹。型（迟发重症型）：起病6月以后出现呼吸麻 痹者属此型。型(肌萎缩型)：起病6月内出现肌肉萎缩者。临床评分法(许贤豪)既能包括常见受累肌群的肌无力情况，又能反 映受累肌群的肌无力严重程度。临床绝对评分法将肌群分为组，每组肌群均按其肌无力严重程 度分为等分制记分，为正常，为肌无力最 重、完全不能动。1、上睑无力计分：病人平视正前方，观 察上睑遮挡角膜的水平，以时钟位记录，左、 右眼分别计分，共8分。 _ 绝对 记分标准 记分 _ _ 111点 102点 93点 84点 75点 _2、上睑疲劳实验：令病人持续睁眼向上方注 视，记录诱发出眼睑下垂的时间（秒）。眼睑下 垂：以上睑遮挡角膜93点为标准，左、右眼分 别计分，共8分。_ 绝对 记分标准（秒） 记分 _ _ 60 3160 1630 615 5 _3、眼球水平活动受限计分：病人向左、 右侧注视，记录外展、内收露白的毫米数相加 ，左、右眼分别计分，共8分。_ 绝对 内收露白外展露白(mm) 记分 _ _ 2，无复视 4, 有复视 4, 8， 有复视 8, 12，有复视 12, 有复视 _4、上肢疲劳实验：两臂侧平举，记录 诱发出上肢疲劳的