MRSA感染的问题和治疗策略n金黄色葡萄球菌是常见的毒性较强的细菌，自青霉 素问世后，金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病受到 较大的控制，但随着青霉素的广泛使用，有些金黄 色葡萄球菌产生青霉素酶，能水解-内酰胺环，对 青霉素耐药。因而人们又研究出一种新的能耐青霉 素酶的半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。 1959年用于临床，有效地控制了金黄色葡萄球菌 产酶株的感染，可时隔两年，英国的Jevons就首次 发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA),MRSA从 发现至今感染几乎遍及全球，已成为院内和社区感 染的重要病原菌之一。MRSA的耐药机制n在甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA ）中含有5种与内酰胺类抗生素亲和力 高的青霉素结合蛋白(PBP)，总称为PBPs ，主要参与细胞壁粘肽层的合成。使用 内酰胺类抗生素时，药物可与PBPs结合， 使其功能被抑制，使细胞壁合成受阻，导 致细菌因不能抵抗外界的渗透压力而死亡 。nMSSAmecA基因编码合成一种新的青 霉素结合蛋白2(PBP2) PBP2能 执行PBPs的生理功能，但不与内酰胺 类抗生素结合，细菌正常生长产生耐药性 MRSAMRSA基本特点n金黄色葡萄球菌(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔(25%- 30%)n医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中，特别 常见于老年人和危重患者n社区获得性MRSA感染越来越受到关注，且感染菌株 的基因类型与典型的医院获得性MRSA感染菌株不同nMRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、 血流感染及骨感染等nMRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者 接触所致n近几年出现了VRSA、VISA和hVISA 1. 摘自CDC. Available at: http:/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_ca_clinicians.html#1. 2. Tambyah PA, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:436-8. 3. Campbell AL, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2003;24:427-30.Europe MRSA 28% VRE (E. faecium) 8 (22)% S pneumoniae/penicillin 15%Jones, RN. Personal Communications, February 2008United States MRSA 54% VRE (E.faecium) 27 (72)% S.pneumoniae/penicillin 15%Asia Pacific MRSA 42% VRE (E. faecium) 5 (10)% S pneumoniae/penicillin 32%Latin America MRSA 38% VRE (E. faecium) 9 (36)% S pneumoniae/penicillin 13%G+全球耐药状况 （2005-2006)不同地区MRSA发生率（GPRS)我院MRSA发生率(80.55-85.5%)MRSA感染的危害nMRSA感染可能 增加死亡风险1 增加患病率2,3 延长住院时间2,3 增加住院费用1,2,41. Rubin RJ, et al. 1. Rubin RJ, et al. EmergEmerg Infect Dis. 1999;5:9-17. Infect Dis. 1999;5:9-17. 2. Carbon C. J 2. Carbon C. J AntimicrobAntimicrob ChemotherChemother. 1999;44(suppl A):31-. 1999;44(suppl A):31-3 36.6. 3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp 3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp EpidemiolEpidemiol. 2002;23:106-. 2002;23:106-10108.8. 4. Abramson MA4. Abramson MA et al et al. Infect Control Hosp . Infect Control Hosp EpidemiolEpidemiol. 1999;20:408-. 1999;20:408-4 411.11. 5. 5. CosgroveCosgrove SE SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-5 59.9.死亡率相关性比较死亡率相关性比较5 5：MRSA MRSA vsvs MSSA MSSA比值比比值比研究研究MSSA:methicillinMSSA:methicillin-sensitive staphylococcus -sensitive staphylococcus aureusaureus美国部分感染病的年死亡数美国部分感染病的年死亡数感染病死亡数 年份 MRSA感染19，000* 2005AIDS1，57982004TB6622004 病毒性肝炎57932002SARS0全部 禽流感* 在医院内死亡 数0全部CID2008;46(S5):S344低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9%低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治疗: 黄金6小时Crit Care Med 2006; 34:158915961. Lodise TP, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423. 2. Iregui MI, et al. Chest. 2002;122:262-268.051015202530354045菌血症1 呼吸机相关肺炎2病死率 (患者的%)早期治疗 延误治疗P = .05P 7dn气管插管患者下呼吸道分泌物涂片见GPCn具有抗MRSA活性的药物包括:万古霉素替考拉宁米诺环素SMZ-CO 利福霉素治疗MRSA感染的药物利奈唑胺万古霉素的发展史n1952年Kornfeld EC博士（ Eli Lilly 化学家）从太平洋婆 罗州岛收集的土壤中发现东方链霉菌的发酵产物具有抗 金葡菌（包括产酶株）活性。经纯化获得临床可用制剂 ，命名Vancomycin（万古霉素）。n1958年根据万古霉素治疗耐青霉素金葡菌（PRSA）的 开放性研究资料，FDA批准万古霉素上市。n1950后期和60初期甲氧西林等新青霉素上市，成功治 疗PRSA感染。万古霉素未能成为治疗PRSA的主流药物 。n60初期很快出现耐甲氧西林金葡菌（MRSA），随之证 明万古霉素对MRSA有高度抗菌活性n近30余年来，MRSA不断增加，万古霉素成为治疗MRSA的代表性药物。 随着MRSA 的增加，激起抗MRSA药物开发的高潮，超 过对抗GNB药物的开发。部分药物已经上市。 万古霉素的广泛应用，特别是治疗“艰难梭杆菌肠炎”（ 抗生素相关腹泻）口服万古霉素的过多使用，出现VRE并呈不断增加趋势。 日本1996年发现、1997年报道第一例万古霉素中介耐 药的MRSA以来，MRSA对万古霉素的耐药成为世界热点和焦点。万古霉素进入过时VS决未过时的争论Enters ObsolescenceOrNot Obsolescence渐渐过时论（ Obsolescence ） “MIC CREEP”（MIC 漂移），敏感范围的上界(2 g/ml)出现治疗失败 出现了VISA和VRSA 由于分子量大（约1449Daltons）和亲水性，其组织穿透力差。 增加剂量以克服其不足的努力会涉及安全性和有效性决未过时论（Not Obsolescence） VRSA和VISA很少，hVISA检测技术缺少标准化，临床 意义不肯定。19972000年12个亚洲国家监测，1357株 MRSA中没有发现VRSA和VISA。hVISA为4.3%。 SENTRY每年监测hVISA5.3%7.8%，没有显示逐渐 增加的趋势。 CLSI将金葡菌万古霉素这点从MIC4g/mL改为 2g/mL。但FDA规定的折点仍是4g/mL 万古霉素传统的体外药敏和治疗重症MRSA感染的成功 率之间没有联系。 与抗MRSA新药比较，疗效并不逊色。万古霉素仍然治 疗MRSA感染的标杆，新药临床实验均以其作对照，虽 然某些新药在某些方面显示有点，但总体上还没有全面 超优万古霉素的新药。 万古霉素另有一个重要优点，即没有药物相互作用。 尽管万古霉素使用说明书罗列了一系列副作用，但实际 临床应用非常安全。国内葡萄球菌对万古霉素始终保持100%敏感率葡萄球菌菌株数R%I%S%1998-199915270%0%100%2000217710%0%100%2001326160%0%100%2002475750%0%100%2003599010%0%100%2004-20056138750%0%100%2005-20067135500%0%100%1998-2006全国细菌耐药监测结果1、李家泰, Allan J Weinstein, 杨敏等. 中国细菌耐药监测研究. 中华医学杂志 2001;81(1):8-162-7. 国家细菌耐药性监测中心监测数据总结利奈唑胺 利奈唑胺是一种全新类别的噁唑烷酮类药物，也是继磺胺和 喹诺酮后，第三个合成的抗菌素 静脉、口服两种剂型，口服吸收迅速完全，绝对生物利用度 约为100% ，可进行序贯治疗 作用机制 与核糖体50S结合，阻止30S-mRNA复合物的形成， 影响细菌蛋白质的合成而具有杀菌作用，且于其他抗菌素几 乎无交叉耐药 全面覆盖G菌金葡菌、肠球菌、链球菌 独特的药代动力学，药物快速分布于灌注良好的组织，具有 强大的体液和组织穿透性 药物不影响细胞色素P450酶代谢，轻、中度肝功不全患者无需调整剂量。药物对肾功能无影响。利奈唑胺强大的组织穿透性肺上皮衬液浓度肺上皮衬液浓度血浆浓度血浆浓度金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌MICMIC9090给药后时间给药后时间( (小时小时) )平均浓度平均浓度(g/mLg/mL) )斯沃在肺上皮衬液浓度远高于金黄色葡萄球菌MIC90组织浓度与血浆浓度的比例40%1040%1177%1010%950-60%8替考拉宁替考拉宁 20%20%7 730%30%6 611-17%11-17%4,54,50-18%0-18%2,32,37-13%1万古霉素万古霉素 55%55%61%61%151594%94%1212104%104%1414450%450%131370%70%131360%60%1212利奈利奈唑唑胺胺腹透液 汗液肌肉 炎性渗出液 上皮细细胞衬衬液 脑脑脊液 骨 组织组织 1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson