颅内肿瘤周围水肿药物 治疗专家共识前 言瘤周水肿(Peritumoral brain edema,PTBE)是神经 外科常见的临床问题，直接影响肿瘤的诊断、治疗 及预后多见于胶质瘤、转移瘤和脑膜瘤 本专家共识旨在加深神经外科医生对瘤周水肿的认识明确对瘤周水肿诊断和治疗的基本原则提供切实可行的规范化的药物治疗建议瘤周水肿定义、危害及发生机制 危 害瘤周水肿面积越大，病人的临床症状越严重，临床治疗风险越大细胞毒性脑水肿加重Yamada的实验表明，瘤周水肿区的脑组织局部血流量及葡萄糖的利用率均有下降，由此引起脑缺血，导致细胞毒性脑水肿进一步的神经功能危害，增加颅内压甚至导致发生脑疝。增加术中肿瘤暴露难度，不利于肿瘤的切除Ohnish i 等认为，脑水肿渗出的蛋白为肿瘤生长提供了基质和空间，促进了肿瘤细胞扩散，导致了肿瘤细胞的高度侵蚀性胶质瘤、脑转移瘤等颅内恶性肿瘤瘤周水肿区内肿瘤细胞残留可能是手术后复发的原因之一定义定义瘤周水肿是指中枢神经系统肿瘤所伴发的肿瘤周围神经组织瘤周水肿是指中枢神经系统肿瘤所伴发的肿瘤周围神经组织 内水含量增加内水含量增加危害危害症状体征症状体征导致或加重神经功能障碍导致或加重神经功能障碍引起或加重颅内压增高症状引起或加重颅内压增高症状手术难易程度手术难易程度影响术中肿瘤的显露，增加肿瘤切除的难度影响术中肿瘤的显露，增加肿瘤切除的难度术后并发症术后并发症肿瘤复发肿瘤复发死亡率和残废率增加死亡率和残废率增加发生机制PTBE的发生机制至今尚未完全阐明血脑屏障在瘤周水肿的发生发展过程中起关键 性作用肿瘤分泌的细胞因子增加周围脑组织血管的通透性肿瘤新形成的微血管无正常的血脑屏障结构免疫相关因子和炎性因子的作用 其他BBB结构血脑屏障通透性不稳定是引起瘤周水肿的主要原因之一血脑屏障通透性不稳定是引起瘤周水肿的主要原因之一瘤周水肿的诊断主要临床表现分类分类内容内容局灶性神经缺失局灶性神经缺失 肢体运动和肢体运动和/ /或感觉障碍或感觉障碍语言困难语言困难颅神经受损颅神经受损癫痫癫痫精神状态改变精神状态改变 颅内压增高颅内压增高 头痛、呕吐头痛、呕吐眼底视乳头水肿眼底视乳头水肿意识障碍意识障碍生命体征改变如血压升高等生命体征改变如血压升高等严重者可诱发脑疝形成严重者可诱发脑疝形成影像学诊断和分级常用检查方法常用检查方法评价评价表现表现CTCT 最早用于诊断瘤周水肿的方法最早用于诊断瘤周水肿的方法 目前仍然是诊断瘤周水肿的主要检查目前仍然是诊断瘤周水肿的主要检查 手段之一手段之一主要表现为肿瘤周围的低主要表现为肿瘤周围的低 密度区密度区MRIMRI 评估瘤周水肿最可靠的方法评估瘤周水肿最可靠的方法 FLAIRFLAIR成像技术对显示肿瘤边界和水成像技术对显示肿瘤边界和水 肿范围更具优势，常作为定量评估脑肿范围更具优势，常作为定量评估脑 水肿的标准水肿的标准 表现为肿瘤周边无强化的表现为肿瘤周边无强化的 T1WIT1WI低或等信号和低或等信号和T2WIT2WI 高信号区域高信号区域总结总结在显示瘤周水肿的程度及范围方面，平扫在显示瘤周水肿的程度及范围方面，平扫T2WIT2WI结合增强结合增强T1WIT1WI明显优明显优 于于CTCT扫描和扫描和MRIMRI平扫平扫T1WIT1WI瘤周水肿影像瘤周水肿影像 学分级学分级EIEI* *=1=1EI=1-1.5EI=1-1.5EI=1.5-3EI=1.5-3EI3EI3无水肿无水肿 轻度水肿轻度水肿中度水肿中度水肿重度水肿重度水肿*EI = EI = 水肿加肿瘤的体积水肿加肿瘤的体积 / / 肿瘤的体积，肿瘤的体积，瘤周水肿的治疗瘤周水肿药物治疗的目标创造颅内手术有利时机减轻患者术后并发症，提高患者手术存活率降低颅内压减轻患者神经缺失的症状体征糖皮质激素治疗瘤周水肿1960年糖皮质激素被用于治疗瘤周水肿 糖皮质激素对血脑屏障破坏区域水肿治疗效果较好 “欧洲神经肿瘤学会(EANO)瘤周水肿治疗指南”将 糖皮质激素推荐为唯一一线治疗瘤周水肿的药物 糖皮质激素治疗瘤周水肿的原则：兼顾疗效与安全性两方面在达到并维持满意疗效的同时，应尽可能缩短应用时间 作用机制1.改善瘤周微循环2.减少肿瘤组织内毛细血管的渗漏3.减少脑脊液的产生，减少血管密度， 对抗肿瘤的血管生成效应4.抑制炎性反应5.稳定溶酶体膜3.下调VEGF或 收缩血管 1.重建血脑屏 障，减少血脑 屏障的渗漏2.减少肿瘤组 织内毛细血管 的渗漏糖皮质激素治疗瘤周水肿的适应症瘤周水肿患者围手术期应用有严重神经功能缺失症状体征的瘤周水肿患者伴发颅内高压的瘤周水肿患者；其他有影像学证据明确显示存在瘤周水肿的患者常用糖皮质激素治疗方案药物药物初始剂量初始剂量增加剂量增加剂量* *减量方案减量方案甲泼尼龙甲泼尼龙80mg/80mg/日，日，治疗治疗4848小时小时如症状不缓解，可增加到如症状不缓解，可增加到160mg/160mg/日日 (80mg/(80mg/次，分两次滴注次，分两次滴注) )症状严重，伴大面积水肿症状严重，伴大面积水肿( (瘤周水肿指数瘤周水肿指数 为中度或重度为中度或重度) )，可直接应用，可直接应用160mg/160mg/日日 (80mg/(80mg/次，分两次静脉滴注次，分两次静脉滴注) )用药用药2121天的患天的患 者，每者，每3-43-4天减天减 量量50%50%肿瘤部分切除，肿瘤部分切除， 未切除并伴瘤周未切除并伴瘤周 水肿的患者每水肿的患者每8 8 天减量天减量25%25% 地塞米松地塞米松15mg/15mg/日日常规剂量无效时，可以增加剂量到常规剂量无效时，可以增加剂量到 25mg/25mg/天，天， 1414天后停止天后停止* 由于激素的副作用，甲泼尼龙应用剂量超过160mg/天时应该慎重，但有报道应用达500mg/天（冲击剂量），应用冲击 剂量时，疗程应该尽可能短，并严密监控激素的副作用。地塞米松剂量超过25mg/日时，激素毒性开始增加。对于普通 水肿患者，不推荐超过25mg/天的剂量 对肿瘤大部分切除，水肿较局限，无症状患者，糖皮质激素应在2-3周内停药常见不良反应及处理方案病 症主要表现发生率高危因素处 理精神行 为异常焦虑，失眠，欣快症常见多见于天然糖皮质激素停药后对症治疗抑郁等精神症状，癫痫发作少见 长时间治疗 抗抑郁药，抗癫痫药肌无力II型纤维萎缩，呼吸困难20长时间大剂量治疗物理治疗 高蛋白饮食 脂 肪 堆 积向心性肥胖,体重增加常见 长时间治疗无特殊治疗脊髓压迫症表现非常罕见 长时间治疗 停药,必要时手术治疗消化道 疾 病胃,十二指肠溃疡少见长时间治疗应用抑酸剂和胃粘膜保护剂胃肠道穿孔 3%溃疡病史手术治疗高 血 糖 症严重者出现神志不清 1-5%(平均)葡萄糖耐受不良,糖尿病饮食控制，降糖药或胰岛素使 用骨病变骨质疏松:导致骨折或疼痛超过50%年龄,绝经后妇女补充磷酸盐,VitD3和钙剂股骨头缺血性坏死罕见长时间治疗 必要时骨关节置换 感 染体温升高等感染症状 免疫功能缺陷或低下抗生素治疗结核病复发症状 既往结核病史抗结核药物治疗低 钾 血 症肠麻痹，心律失常地塞米 松少见长时间治疗加强监测及时补钾禁忌症具有以下疾病的患者，糖皮质激素应该慎用或禁用:肾上腺皮质功能亢进症（Cushing综合征） 垂体或肿瘤分泌过多 ACTH导致血浆皮质醇生成过多活动性结核，药物难以控制的感染如水痘、麻疹、流行性腮腺炎 等，对这类患者在没有有效地控制结核等感染的情况下不宜采用 激素治疗活动性消化道溃疡 激素可以导致溃疡面积扩大、加深，严重者发 生出血、穿孔糖尿病血糖难以控制者 关于瘤周水肿合并颅内高压的处理尽管作用机制不同，糖皮质激素以及渗透性脱水剂都能够有效的降低颅内压。瘤周水肿与颅内高压的临床表现虽然有时难于区分，但是两个完全独立的概念，严重的颅内肿瘤周围水肿患者不一定合并颅内高压，反之亦然。治疗瘤周水肿所带来的临床收益超出颅内压降低本身。当瘤周水肿患者伴有严重的颅内压增高或者颅内高压危象时，在使用激素的基础上联用甘露醇仍然是挽救病人生命、缓解症状的重要手段甲泼尼龙和地塞米松因为水钠潴留作用较轻， 适合作为抗水肿治疗的推荐用药 通过参考以下3个方面的药理学参数，根据患者情况选 择合理选择糖皮质激素受体亲和力起效速度副作用 关于合理选择使用糖皮质激素甲泼尼龙与地塞米松的对比甲泼尼龙C6位甲基增加糖皮质激素的亲脂性甲强龙的高亲脂性，使其更容易穿透人体的脂肪组织，而快速到达作 用的靶器官，穿透脂质屏障，以迅速起效地塞米松C9位的氟基则会降低亲脂性，增加抗炎性，同时 也增加了对HPA的轴抑制这种抑制作用持续48小时以上长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失一旦患者出现应激或突然停药，自身被抑制的HPA轴不能恢复功能分 泌糖皮质激素，將出现临床上的“肾上腺危象”，危及生命。与地塞米松比较，甲泼尼龙受体亲和力更高不同种类糖皮质激素的受体亲和力不同，受体亲和力高的激素起效 更快，更易达到治疗目标甲泼尼龙较地塞米松更快穿透血脑屏障激素种类激素种类受体亲和力受体亲和力甲泼尼龙甲泼尼龙11901190地塞米松地塞米松710710强的松强的松5 5氢化可的松氢化可的松100100与地塞米松比较，甲泼尼龙 更快穿透脂质屏障(血脑屏障)，起效更快与无C6甲基的地塞米松比较，甲强龙更易穿透体内细胞组织脂 质屏障而迅速到达靶器官亲脂性更强亲脂性更强 Weissmann G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11Weissmann G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11 李家泰等。临床药理学。人民卫生出版社，第二版，第李家泰等。临床药理学。人民卫生出版社，第二版，第10391039页页 有研究显示：在静脉注射后1-10分钟后，甲泼尼龙即可穿透血脑屏障进 入脑组织 ；而无C6甲基的地塞米松穿透血脑屏障，进入脑组织的时 间明显比甲泼尼龙长与地塞米松比较，与地塞米松比较，甲泼尼龙甲泼尼龙副作用更少副作用更少地塞米松C C9 9 氟化氟化7 76.6.Weissmann G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11Weissmann G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11 7.7.李家泰等。临床药理学。人民卫生出版社，第二版，第李家泰等。临床药理学。人民卫生出版社，第二版，第10391039页页 突然停药易发生不良反应突然停药易发生不良反应 增加类固醇性肌病的发生增加类固醇性肌病的发生 增加对增加对HPAHPA轴抑制作用轴抑制作用6 6 增加肌肉毒性增加肌肉毒性6 6与地塞米松比较，甲泼尼龙 对HPA轴抑制作用弱，使用更安全0 05 51010151520208AM8AM4PM4PM12Mid12Mid8AM8AM4PM4PM8AM8AM4PM4PM12Mid12Mid12Mid12Mid8AM8AM给药日的24小时 非给药日的24小时 给药日的24小时 等效地塞米松对等效地塞米松对HPAHPA轴产生强烈抑制作用长达轴产生强烈抑制作用长达4848小时之久小时之久正常分泌激素生理曲线正常分泌激素生理曲线甲泼尼龙隔日早晨给药后激素生理变化曲线1地塞米松给药后激素生理变化曲线地塞米松给药后激素生理变化曲线1 1血浆血浆17-17-羟类固醇羟类固醇ug/100ml ug/100ml Delespesse G et al. Corticotherapy Delespesse G et al. Corticotherapy 临床实践证明应用糖皮