1化学药品注册申报资料受理审查要点药品注册处12申报资料受理审查要点根据现行药品注册管理办法、技术指 导原则、技术审评标准和相关要求对化学药 品5、6类进行资料完整性审查。23申报资料受理审查要点基本信息管理信息药学研究信息药理毒理研究信息临床研究信息审查结论34申报资料受理审查要点一、基本信息与管理信息45基本信息与管理信息申请表信息 关注！注册分类及编号；不同规格；关联申报；处方量的填写 常见问题改剂型品种早已批准上市；仿制药编号CYHL08.；多个药品规格填写一张申请表；关联申报信息未提供；处方量未按1000个制剂单位填写；08年前取得临床批件，申报生产注册分类如何填写；补充申请表56基本信息与管理信息补充申请表信息 常见问题规格项填写未能分清“包装规格”和“规格”概念处方项处方量未按1000个制剂单位填写；补充申请内容项填写与申请事项分类无区别；提出现补充申请理由项填写比较混乱；填写字码过多，系统不认。67基本信息与管理信息证明性文件 申请人资格证明文件 专利及其权属状态 特殊药品的立项批件 药包材注册证明性文件 委托试验 原料药、辅料的合法来源78基本信息与管理信息 辅料证明性文件辅料来源 质量标准 检验报告 原料药证明性文件批准证明文件及受理通知书 质量标准 检验报告 营业执照 生产许可证 GMP认证证书销售发票或赠送证明 供货协议或合同89基本信息与管理信息 证明性文件 关注！有效性、一致性、齐全性 常见问题研究机构申报普通制剂改剂型。专利不侵权声明不加盖公 章。证明性文件过有效期限。生产许可证载明范围不 明确、缺少变更记录页；申报品种非许可证载明范围。关 联申报的原料药撤回、退审、吊销许可证。申报生产阶段 原料药仍为赠送来源，未提供原料药生产厂及申请人自检 报告910 申请药品与药品生产许可证载明的生产范围 一致性剂型一致：口服液不等于口服溶液剂，软膏剂不 等于乳膏剂药物类别一致：青霉素类、头孢类、激素类、抗 肿瘤药类许可证必须单独注明地址一致：生产地址与许可证载明地址基本信息与管理信息1011基本信息与管理信息核查报告 研制现场核查包括：药学研究部分药理毒理学研究部分临床研究部分（临床试验、生物等效性试验）补充研究部分（申报生产：药学、药理毒理学）跨省多单位研究、委托研究：核查覆盖面全、地点明确 、份数满足需要1112基本信息与管理信息核查报告 生产现场检查仿制药：前置检查，第一次报资料时提交 改剂型：后置检查，在技术审评通过之后实施1213药学研究原料药申请质量研究稳定性研究立题目的 剂型 规格启动一个专业 技术审评的审 评的程序药理毒理研究特殊安全性其他实验临床研究资料临床试验生物等效性 其他 图谱资料 1314u关注立题目的与基础！原药品：上市基础牢靠程度，安全性、有效性及质量 情况，近来临床应用情况。改剂型： “优”立题的必要性，技术优势，质量及安全性的提高情况 ，临床应用优势。仿制药： “同”应择优选择具有系统研究基础和研究信息的原研产品 作为对照药品，进行系统对比研究。基本信息与管理信息1415基本信息与管理信息审查要点原产品是否明确？原产品生产企业？批准文号？原药品（原剂型或被仿制药）的上市基础 如何？是否提供了充分的原药品安全性有效性信 息？ 1516基本信息与管理信息 关注规格合理性！必要性及合理性原则，已上市规格对临床用药的 基本满足程度；当已上市规格不再符合临床用药 需要时，则不予以批准。注射剂常用规格：大容量 50ml、100ml、250ml、500ml小容量 1ml、2ml、5ml、10ml、20ml1617基本信息与管理信息 审查要点是否大于成人单次最大剂量？是否小于最小使用剂量？是否论证其合理 性？是否与已上市同品种规格一致？是否不再符合临床用药需要？注射剂：是否符合常用规格要求？1718基本信息与管理信息例1 注射用胸腺肽说明书【用法用量】：静脉滴注。一次2080mg，一日1次， 或遵医嘱。市场存在规格：100 mg / 支 例2 兰索拉唑片说明书【用法用量】：口服，每日一次，一次30mg。原研药品：15 mg、30 mg ？ 1819基本信息与管理信息 关注剂型合理性！药物的理化性质、稳定性、临床用药顺应性。 5类药物申请更应加以关注。 分散片、干混悬剂中应是难溶性药物，泡腾片 及泡腾颗粒中应是易溶性药物。难溶性药物：极微溶解、几乎不溶或不溶 审查要点是否水溶性药物制成分散片？干混悬剂？是否难溶性药物制成泡腾片？泡腾颗粒？互改注射剂的无菌保证水平如何?1920申报资料受理审查要点二、药学研究信息2021药学研究信息 u原料药申请（1）l关注！起始原料、试剂、溶剂、制备中间体的质量控制 ;工艺条件和工艺参数的选择、优化及控制方法。l审查要点是采用粗品精制制备吗？是采用购买中间体一步合成反应制备吗？是采用购买游离酸、游离碱一步成盐制备吗？是否提供充分、详细的粗品、中间体、游离酸、 碱生产工艺、过程控制资料？2122药学研究信息 例 丙泊酚2，6-二异丙基苯酚苯酚丙泊酚三点考虑:结构简单;合成工艺成熟;苯酚毒性大采用:化工品精制提供：详细丙泊酚粗品合成工艺和过程控制资料 丙烯or异丙醇烃基化2223药学研究信息 u原料药申请（2） 关注！一类溶剂：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷。 原料药、辅料及制剂生产应该避免使用一类溶剂；涉及使用时：重新设计不使用的合成路线，进行替代研究必须使用时，提供证据，证明不可替代性。严格控制残留量，进行残留量检查。 审查要点是否使用了指导原则界定的一类溶剂？是否进行了替代研究？是否具有不可替代性证明和支持性资料？2324药学研究信息 例 苯：一类溶剂，避免使用类合成原料：避免使用使用替代研究？不可替代性？ 脱水剂：选用甲苯， 二类溶剂，限制使用类2425药学研究信息 p注射剂申请（1）l关注！原、辅料：合法来源精制并制定符合注射级别的内控标准辅料：种类及用量尽可能少、常用终端灭菌条件 F08无菌工艺除菌过滤微孔滤膜孔径0.22 m工艺验证2526药学研究信息 审查要点原、辅料是否符合注射级别？无菌保证：湿热灭菌 ：F0 大于8 ？ _，_分钟？无菌工艺：微孔滤膜孔径_m？生产环境？GMP？工艺验证？ 2627药学研究信息 终端灭菌条件（ F08 ）100 1000分钟 105 320分钟112 63.5分钟 115 30分钟116 25.3分钟 118 16分钟120 10分钟 121 8分钟122 6.4分钟 123 5分钟2728药学研究信息n 制备工艺 关注！6类申请的生产现场检查在前，资料应 如实反映试制制备情况。 审查要点试制规模？是否提供工艺验证资料？2829药学研究信息 u质量研究 关注！质量研究的针对性、全面性，应对反映和控 制药品质量的主要质控项目进行系统研究。 审查要点(1)是否进行有关物质研究和考察？有关物质研究 图谱？有机化合物都应开展研究上市标准未收载、没有方法不是理由根据考察研究结果决定是否纳入质控范围2930药学研究信息 例 原标准未列入有关物质检查项双氯芬酸钾凝胶:国家转正标准注射用维库溴铵:国家注册标准曲安奈德益康唑乳膏:2005年版中国药典硝酸咪康唑乳膏:国家药品标准3031u质量研究 审查要点 (2)是否进行难溶性固体口服制剂的溶出度/释 放度研究？剂型不仅仅局限于片剂 中国药典：咀嚼片、栓剂、混悬剂 、颗粒剂、贴剂上市标准未收载、没有方法 药学研究信息3132药学研究信息 u质量研究 审查要点 (3)-内酰胺类抗生素注射剂的聚合物考察研究？过敏反应尚不清楚是否直接相关确系常见杂质，国外药典都对此加以控制。口服制剂也应论证和研究方法。 (4) 是否对复方制剂中各活性成分含量测定研究？ 仅对主要成分进行定量测定，不能完全控制药品质量原标准不是唯一依据3233 例 赖氨肌醇维B12口服溶液仿制药申请,被仿制药为地标升国标每100ml:盐酸赖氨酸6g、肌醇1.0g维生素B12 0.3mg未进行肌醇含量测定研究和考察?未进行有关物质研究和考察?3334药学研究信息u质量研究 审查要点 (5) 注射剂抑菌剂、抗氧剂定量检查研究？滴眼剂?控制最低并有效浓度。控制自身毒性风险控制自身变化或与主药反应滴眼剂已经要求 (6) 是否对未研究项目做出合理说明和论述？3435药学研究信息 p稳定性研究 关注！起始和试验中间各个取样点获得的实际分析数据 ，附相应图谱。如在某个时间点多次检测，应提 供所有检测结果及其相对标准偏差。 审查要点考察批次？ 样品批量？ 包装？考察条件及时间点？加速？长期？考察指标是否全面？是否提供有关物质等考察图谱？3536申报资料受理审查要点三、药理毒理研究信息3637药理毒理研究信息 制剂特殊安全性实验过敏性试验静脉注射 肌肉注射主动全身过敏实验被动皮肤过敏实验外用制剂主动皮肤过敏实验刺激性试验静脉注射血管刺激性肌肉注射肌肉刺激性皮肤给药皮肤刺激性溶血性试验注射剂3738药理毒理研究信息 其他试验（特殊剂型）缓释 制剂安全性范围小单次给药动 物药代 动力学 给药剂 量明显增加特殊注射制剂(脂质体、微球、微乳等)药代动力学 药效、毒理3839申报资料受理审查要点四、临床研究信息3940临床研究信息 p 生物等效性试验l关注！实验方法、参比制剂要求、结果参数、全部图谱 审查要点受试者例数 ？ 参加统计例数18-24消除半衰期 ？ 实验与文献给药方法是否与临床推荐用药方法相符？ 实际用药方法清洗期 ？ 7个消除半衰期100%受试者样品测试的色谱图？ 相应分析批的标准曲线的色谱图？ 相应批次质控样品的色谱图 ？AUC0-t （1-2）%置信区间？ 80%-125%Cmax （1-2）%置信区间？ 70%-143%4041临床研究信息p生物等效性试验 审查要点参比制剂药品名称？批准文号？生产企业？是否符合临床批件要求？4142临床研究信息p临床试验 审查要点 统计报告？分中心临床试验小结报告？临床试验数据库？4243其他信息 申报生产资料 特别关注与临床前是否有所不同，是否有补充研究事项，研究的 整体性，临床批件是否留有继续研究事项要求。 审查要点(1)变化补充研究与申报临床试验资料相比，处方、工艺是否发生变化？是否进行了相应研究？是否进行后续稳定性试验资料？(2)临床批件要求事项是否按临床临床批件要求进行相关研究并提供资料？(3)研究整体性BE实验用参比制剂是否与药学研究用对照药品一致？4344其他信息 数据及图谱的溯源性 依据：注册办法13条明确要求：提供充分可靠研究数据，并对资料真实性负责。 关注！药学、药理毒理、生物等效性试验 审查要点图谱是否完整？ 发现的问题?是否可溯源?4445其他信息 附件*个品种（规）目录 多个品种的补充申请 的品种目录填写序号 药药品名 称 剂剂型 批准文号 药药品规规格 4546多个品种的补充申请的品种目录填写注意：栏目中的信息一定要以批件信 息为准；“品种”和“品规”4647小 结 制定资料受理审查要点是促进药品注册管理质量 的有效措施 资料快速审查及立卷审查是国际权威监督管理机 构的普遍采用管理措施之一，制定资料审查要点 符合国际惯例FDA仿制药受理审查要点（checklist） 资料审查要点需要不断总结和研究，逐步完善4748感谢聆听！48