临床药理学临床药理学抗菌药的合理应用2目 录第1节 抗菌药的临床药代动力学第2节 治疗药物监测第3节 抗菌药临床应用的基本原则第4节 抗菌药的临床应用3吸收给药量80%90%以上氯霉素、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、阿莫西林、多西环素、利福平、异烟肼、甲硝唑、氟胞嘧啶、SMZco、SDco、氧氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、左旋氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、加替沙星、吉米沙星、金刚烷胺、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定抗菌药的临床药动学吸收过程4吸收给药量3060以上氨苄西林、四环素等、红霉素、林可霉素、磷霉素钙、诺氟沙星、环丙沙星吸收过程5吸收甚少或不吸收0.5%3% 头孢类（大多品种）氨基糖苷类万古霉素多粘菌素类两性霉素 B吸收过程6中、轻度感染细菌敏感且易吸收药物静滴或静注吸收差，生物利用度低肺部感染 上尿路感染如林可霉素、磷霉素钙盐、诺氟 沙星选用口服抗菌药物时注意事项7危重感染分布特点肝、肾、肺等血供丰 富组织脑、骨、前列腺脑脊 液、痰液等药物浓度 高药物浓度 低8骨克林霉素 林可霉素 磷 霉 素 氟喹诺酮类 血浓度的0.32倍分布特点9分布特点前列腺氟喹诺酮类 大环内酯类 SMZ TMP 四环素类10浆膜腔和关节腔大多药物可分布至各体腔及关节腔，局部药物浓度可达血药浓度的50%100%分布特点11分布特点12胎儿/母体血浓度比值50100四环素类 氯霉素 磺 胺 呋喃妥因 羧苄西林 氟喹诺酮类13分 布 特 点血胎盘屏障穿透性分 布 特 点血胎盘屏障穿透性胎儿/母体血浓度比值3050庆大霉素 链霉素卡那霉素 两性霉素B青霉素G 氨苄西林头孢哌酮 克林霉素14胎儿/母体血浓度比值1030妥布霉素 阿米卡星 苯唑西林 头孢唑林 头孢曲松 红霉素（碱 ）10头孢噻吩 头孢拉定15分 布 特 点血胎盘屏障穿透性氯霉素：肝酶作用下与葡萄糖醛酸 结合为氯霉素单葡萄糖醛酸酯，无 抗菌活性异烟肼、磺胺：肝内乙酰化代谢物 ，活性下降利福平：肝内乙酰化，活性下降头孢噻肟：去乙酰头孢噻肟，活性 原形，代谢物自肾或肝胆系统排出 体外代 谢抗菌药物在肝脏中的代谢16肾排泄：大部分药物肝胆系排泄：部分肝肠循环粪中排出：口服吸收差者其他：唾液、泪液、支气管分泌 物、痰液、乳汁等排 泄抗菌药物的排泄17肾排泄青霉素类、头孢类、氨基糖苷类等大环内酯类、林可霉素、利福平等肾 排泄少，尿中亦可达有效浓度磺胺类、呋喃妥因、吡哌酸、诺氟沙 星等尿中达较高浓度单纯、复杂尿感选用不同药物，尿pH 影响抗菌活性，肾功能减退者需调整 剂量（主要经肾排泄者）抗菌药物的排泄18胆汁胆汁/血清比值青霉素G 0.5 氨苄西林 12 羧苄西林 0.50.8 哌拉西林 1015 苯唑西林 0.20.4 双氯西林 0.050.08 美洛西林 10 头孢唑林 0.7 头孢噻吩 0.40.8 拉氧头孢 12 头孢氨苄 0.16头孢羟氨苄 1 头孢孟多 34 头孢呋辛 0.4 头孢噻肟 0.10.5 头孢他啶 0.3 头孢唑肟 0.10.3 头孢曲松 10 头孢哌酮 812 拉氧头孢 12 亚胺培南 0.04 氨曲南 0.6排 泄体内过程特点19 常规剂量给药，在血供丰富的组织体液可达有效浓度，在脑、CSF、骨、前列腺、痰液等药物浓度低者分别选用分布良好的药物 口服吸收良好药物可用于轻、中度感染，严重感染需静脉给药抗菌药体内过程对临床用药的 指导意义20 应用毒性较大抗菌药物时，应尽可能TDM 局部用药应尽量避免，一般不需腔内给药 可透过血胎盘屏障，有损胎儿的药物避免妊娠期应用 尿感时选用药物，按病情选用抗菌药体内过程对临床用药的 指导意义21抗菌药物 药动学/药效学 (Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics, PK/PD)以血浓度代表22MIC （minimal inhibitory concentration，最低抑菌浓度）：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。MIC50和MIC90：某种抗菌药物抑制50%和90%受试菌株生长所需的MIC。PAE （Postantibiotic effect，抗生素后效应）：抗菌药物与细菌短暂接触后，在一定时间内仍然对细菌生长产生持续抑制作用。PD 参数23（日本药剂师协会杂志 ： 44, 1063, 1996）抗菌药物的PAE抗菌药物细菌PAE（h）in vitroin vivo干扰细菌 细胞壁的 合成-内酰胺类革兰阳性球菌 革兰阴性杆菌12 126 1影响细菌 蛋白质的 合成氨基糖苷类 喹诺酮类 四环素类 大环内酯类 氯霉素 利福平革兰阳性球菌26410革兰阴性杆菌262824药代动力学(PK) Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC024 T1/2 V(分布容积) CL(清除率)PK/PD参数药效学(PD) MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应)PK/PDCmax/MIC AUC024/MIC %TMIC25TMIC(h)给药间隔（h）100%=?26分 类PK/PD 参数 药 物时间依赖性（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲 南、碳青霉烯类、大环内酯类 、克林霉素、恶唑烷酮类 、氟 胞嘧啶时间依赖性（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素 、替考拉林、氟康唑、阿齐霉 素浓度依赖性（长PAE）AUC24/MIC Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类 、酮 内酯、甲硝唑、两性霉素B抗菌药物PK/PD分类27浓度依赖性抗菌药物1日量1次给予时间依赖性抗菌药物TMIC不增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间 或持续给药改变给药方法, 有助于克服细菌耐药限制如何将PK/PD应用于临床?28PK/PD研究的临床应用氟喹诺酮类药物铜绿假单胞菌感染者：AUC24/MIC：100 125或更高良好细菌学疗效肺炎链球菌下呼吸道感染者AUC24/MIC：25 63时良好疗效29左氧氟沙星的临床疗效与PK/PD参数 患者数临床疗效AUC/MIC25 Cmax/MIC3AUC/MIC 25100 Cmax/MIC 312AUC/MIC100 Cmax/MIC12 无效率4311.51Preston SL et al ： JAMA 279, 125-129, 1998020406080120100有效 无效氟 喹 诺 酮 类 药 物30氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比 较Once-daily regimen Conventional (three-times daily regimen)Concentration (mg/L)0814461012Time (hours)01224204816231氨基糖苷类给药 方案优化一日一次给药Cmax/MIC: 810 PAE:0.757.5h有效率90% 耐药突株减少肾、耳毒性（谷浓度）肠球菌心内膜炎不适宜32Time（hours）0481 21 620242832（g/mL） 4000.1100256.250.39MICSerum Concentration1.56内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药 时曲线1g,q8h3g,q24h33内酰胺类 PK/PD研究的临床应用内酰胺类TMIC：4050临床疗效：85以 上 TMIC：6070最佳细菌学疗效给药方案： 多次给药使TMIC的时间延长， 达到最佳疗效34美罗培南对于重症菌血症患者的效果小林芳夫、谷川原 祐介 等 ： 日本化学疗法学会协会 2003有效率020405060700.5g41g235Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.美罗培南500mg点滴0.5h或3hMIC024680.11.010.0100.0浓度 (g/mL)Time (h)Time (h)快速点滴 (30min)延长点滴 (3h)36根据PK/PD参数制定给药方案时间依赖性抗菌药物如内酰胺类抗生素等半衰期短者-多次给药 TMIC时间延长 达到最佳疗效浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类-减少给药次数或单次给药 AUC24/MIC和Cmax/MIC值达较高水平 达到最大杀菌作用37定义及目的测定患者治疗用药的血液或其他体液中药物浓度，应用药代动力学原理和方法拟定最佳的适用于不同患者的个体化给药方案，包括药物剂量、给药间期和给药途径，以提高疗效和降低不良反应，从而达到有效而安全治疗的目的。治疗药物浓度监测 (therapeutic drug monitoring，TDM)38治疗指数低、毒性反应强的药物，治疗浓度范围与中毒浓度接近例如：氨基糖苷类药物、 氯霉素、万古霉素和去甲万古霉素 个体差异 :治疗剂量下血药浓度过高血药浓度过低中毒反应无治疗效果抗菌药物TDM39氨基糖苷类（庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星，链霉素、卡那霉素等）万古霉素、去甲万古霉素氯霉素（新生儿期使用易发生严重毒性反应者）氟胞嘧啶、SMZ、TMP（肾功能减退时易发生毒性反应者）青霉素脑脊液浓度(确定感染部位有效药物浓度，防止浓度过高有可能导致中枢神经系统毒性反应）抗菌药物TDM40TDM的治疗浓度范围和中毒浓度(mg/L)药 物治疗浓度范围可能中毒范围 峰浓度 谷浓度 峰浓度 谷浓度 庆大、妥布、奈替 米星58 0.51.5102阿米卡星、卡那霉 素152514308异帕米星25 30*58氯霉素*20255 万古霉素和去甲万 古霉素25405105010替可拉宁2540 1520 两性霉素B2 *不能测定血药浓 度时新生，早产儿避免使用*危机生命感染治疗浓 度范围41申请取样测定结果分析个体化给药方案制定TDM流程五 步42测定样品 血标本：血浆、血清、全血体液标本：唾液、尿、脑脊液等取样量和时间应根据监测药物和要求而定掌握好取血标本时间，随意采血或未准确记录留取标本时间，不仅毫无临床意义，且可导致错误的结论标本留取43测定药物峰、谷浓度须在多次给药达稳态浓度时取血（一般35个半衰期以上）取血时间 峰浓度：给药结束后0.51h谷浓度：下一次给药开始前标本留取44实测结果与预计结果不相符合病人顺从性药物剂型的生物利用度药物的蛋白结合率影响药代动力学参数生理及病理因素结果分析TDM关健45 观察血药浓度与药物疗效的关系血药浓度在有效范围内，临床表现不一致，找原因，着重考虑影响药效的诸因素结果分析TDM关健46峰谷浓度法例如：氨基糖苷类庆大霉素峰浓度过高 减少每日给药总量谷浓度过高 延长间期药物动力学分析方法两种方法均需在疗程中重复测定峰、谷浓度12次，如未达预期结果，可再次调整，直至建立最适宜的给药方案。个体化给药方案制定47诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药按照药物的抗菌作用、适应证、体内特点和不良反应选择用药综合患者生理、病理状况制订抗菌药治疗方案第3节 抗菌药临床应用的基本原则48抗菌药的使用应严加控制或尽量避免的情况抗菌药的使用应严加控制或尽量避免的情况皮肤及黏膜等局部应用抗菌药应尽量避免选用适当的给药方案和疗程应强调综合治疗的重要性第3节 抗菌药临床应用的基本原则49联合应用抗菌药应有明确的指征 病原菌尚未查明的严重感染； 单一