凝血与抗凝血凝血与抗凝血平衡紊乱平衡紊乱病理生理学专题 概述 凝血与抗凝血功能紊乱* DIC* DIC的病因及诱因 DIC的发病机制 DIC的临床表现 DIC诊断和防治的病理生理基础第一节 概 述一、机体的凝血与抗凝血平衡第一节 概 述一、机体的凝血与抗凝血平衡凝血抗凝动态平衡1. 凝血系统1）机体的止血功能血管的痉挛收缩； 血小板激活； 启动凝血反应； 血粘度增高。2）血液凝固的链式反应（1964-Macfarlane）血浆凝血因子;血液凝固的“反馈模型”理论3) 血小板在止、凝血过程中的作用(1)一相聚集,形成血栓;(2)二相聚集,参与凝血:PF3的参与使反应效率增高106倍,释放Fbg，V,/vWF,XIII及ADP；其它活性:胶原KK PK aaProthrombinThrombinPL-Ca2+ VaXIII XIIIa Ca2+Link-Fibrin FPA / FPBSoluble Fibrin FM FbgBlood Coagulation/a-TF-Ca2+(on membrane ) a f aa Ca2+-PLT A血液凝固过程总结：十二十一丑八怪，外凝系统三七开，激活物为十五钙，二一形成凝血块。血小板的激活与作用pt agonist粘附病因 凝血酶,胶原 ADP,Adr,TXA2 PAFvWFGPIbPlateletDGGPLCPIP2cAMPACIP3靶蛋白磷酸化生理效应粘附,聚集 释放,收缩 活化TXA2 ,ADP5-HT 粘附蛋白促进血凝 坚固血栓GPb/aGPb/aptFbg血栓形成过程血小板粘附在内皮下胶原血小板不可逆聚集并释放2. 抗凝血系统1)细胞抗凝单核吞噬细胞系统:凝血因子,TF,ET,Pln,免疫复合物等肝细胞系统:合成PC,AT- ,Plg.灭活a, a, a等.2)体液抗凝(1)血浆抗凝物质(2)蛋白C(PC)系统(3)纤溶系统TFPI：灭活a ,a ,内皮C合成！ AT- ,HC-：抑,X,Pln其它:肝素,2-MG,1-AT,C1抑制物等 ( 凝血调节系统 )PC+Ca2+aAPC灭活Va,a,抑X PS-APC 抗凝(释放t-PA,灭活PAI) PCI: 是APC的天然抑制物TM：VEC的IIR,TM+II激活PCAPC构成：Plg，PAs，PAIs， 2-AP等。激活:两个途径t-PA,uPA和 KK系统PlgPln纤维蛋白降解:Blood Coagulation And Anti-coagulationPCAPCTM- ON- VEC(PS)PCITFPI-XaT A I AT-III aaProthrombinThrombinPL-Ca2+aXIII XIIIa Ca2+Link-Fibrin FPA / FPBSoluble Fibrin FM Fbg/a-TF-Ca2+(on membrane ) a f aa Ca2+-PLKK PKPlgPlnFDP3.血管内皮细胞在凝血抗凝中的作用1）产生许多生物活性物质：PGI2，NO，ADPase扩血管、抑Pt2）调节凝血与抗凝血功能：异常时TF促进凝血；通过TFPI，TM-PC，肝素， 2-巨球蛋白等抗凝3）调节纤溶系统功能：通过t-PA，u-PA的4）调节血管紧张度5）参与炎症反应的调节6）维持微循环的功能第二节 凝血与抗凝血功能紊乱一、凝血因子异常一、凝血因子异常 （一）与出血倾向有关的凝血因子异常1、遗传性血浆凝血因子缺乏l血友病：A()，B ()，C ()l血管性假血友病:1/3型(vWF),2型(vWF质)2、获得性血浆凝血因子减少1）凝血因子生成障碍lVk缺乏：致、合成l肝功能严重障碍：凝血因子生成2）凝血因子消耗：如DIC时 （二）与血栓形成倾向有关的凝血因子异常1）相关基因改变凝血/抗凝/纤溶/血小板膜R的各种基因突变2）环境因素（疾病或不良习惯）分娩/激素/手术/节食/吸烟/三高/内皮损伤3）获得性血浆凝血因子（应激）I 因子与心梗、缺血性心脏病密切4）血浆凝血因子水平和活性多态性/变异/变异？二、血浆中抗凝因子异常（一）AT-减少或缺乏1、获得性缺乏 AT- 合成 ：肝功能，口服避孕药AT-丢失和消耗：肾病综合征、大面积 烧伤时直接丢失，DIC消耗2、遗传性缺乏AT-基因位于1号染色体，19kb。异常症 分为/两型（均出现反复性、家族性深部静脉 血栓）（二）蛋白C和蛋白S缺乏1、获得性缺乏二者均依赖Vk，见于肝硬化、妊娠 2、遗传性缺乏、异常症蛋白C和蛋白S缺乏均为常染色体显性遗传 ，包括数量缺乏和结构异常。 3、APC抵抗指正常时在血浆中加入APC，由于Va和a 因子失活，使部分凝血酶原时间(APPT)延长.见于抗PC抗体、PS缺乏、抗磷脂综合征和 V/基因突变。三、血浆中纤溶因子的异常（一）纤溶功能亢进引起的出血倾向1、获得性纤溶功能亢进见于：富含tPA的器官损伤，某些恶性肿瘤 ，肝功能严重障碍，DIC时继发纤溶亢进，溶 栓疗法（尿激酶/链激酶）2、遗传性纤溶亢进见于2-抗纤溶酶缺乏症、PAI-1缺乏症，罕见！（二）纤溶功能降低与血栓形成倾向（PAI-1多态性变化？先天性Plg异常 ）四、血细胞的异常（一）血小板的异常1、血小板的数量异常1）血小板减少：400X109 /L2、血小板的功能异常1）遗传性因素：血小板受体异常2）获得性因素：尿毒症/肝硬化/急白/骨髓增生 （二）白细胞异常：产生炎性因子/白血病时出血 （三）红细胞异常：真性红细胞增多症五、血管的异常（一）血管内皮细胞的损伤机械刺激（压力、切应力、张力）生化刺激（激素、细胞因子、PAF等）免疫学刺激（内毒素、补体、活化的白细胞、体内异物等） （二）血管壁结构的损伤多见内毒素、免疫学因素等造成第三节 弥散性血管内凝血一、DIC的概念DIC是指在某些致病因子作用下，机 体凝血系统被激活，大量促凝物质入血， 形成纤维蛋白微血栓,造成凝血物质和血 小板大量消耗,同时继发纤维蛋白溶解亢 进,使血液由高凝状态转为低凝状态的病 理过程。二、DIC的病因及诱因（一）DIC的病因类 型 主要疾病感染性疾病 革兰氏阴性或阳性菌感染、败血症等；病毒性肝炎、流行性出血热、病毒性心肌炎等 肿瘤性疾病 胰腺癌、结肠癌、食管癌、胆囊癌、肝癌、胃癌、白血病、前列腺癌、肾癌、膀胱癌, 绒毛膜上皮癌, 卵巢癌、子宫颈癌、恶性葡萄胎、多发性骨髓瘤等 妇产科疾病 流产、妊娠中毒症、子痫及先兆子痛、胎盘早期剥离、羊水栓塞、子宫破裂、宫内死胎、腹腔妊娠、剖腹产手术等创伤 / 手术 严重软组织创伤, 挤压伤综合征, 大面积烧伤, 前列腺、肝、脑、肺、胰腺等脏器大手术、器官移植术等 （二）影响DIC发生发展的因素（诱因）1.单核吞噬细胞系统功能受损：1924年Sanarelli G. 2.肝功能严重障碍3.血液高凝状态：有原发(遗传性AT-,PC,PS缺乏症) 和继发之分。如：妊娠三周孕妇血中Pt、 I、V、 、X、等渐；而AT-、t-PA、u-PA，PAI。随妊 娠血液高凝明显，故产科意外易发DIC。强烈应激亦有 此改变。 4.微循环障碍：缺氧、酸中毒加重MC,休克5. 纤溶系统功能状态：高龄、吸烟、妊娠后期、糖尿 病等可使纤溶功能，6-氨基己酸使用不当等。三、DIC的发病机制DIC发生发展的机制十分复杂，许多方面尚 未明了。现在认为：DIC是原发病全面触发了机体正常的凝 血机制而致凝血物质消耗过多，血液由高 凝固转变为低凝固的过程。我们按DIC发病的发展过程来动态研究其不 同时期的主要特点和机制。典型的DIC经过一般 分为三期： （一）高凝期血液凝固为顺序cascade，生理情况下，凝血瀑 布链主要由TF+ / a共同激活 X, 启动凝血过程。 1.触发因素: 1）组织损伤 已知TF在各部位组织广泛存在(以 脑,肺,胎盘为丰富)。TF的锚定和trigger作用。病因 组织 TF 作用 损伤 入血TF+ +Ca2+-PLX Xa aThrombinFlgFln2）血管内皮损伤 l既往认为： 病因作用血管内皮细胞广泛受损胶原暴露丝氨酸残基露出（活性部分） a 表面接触激活PK KK启动内凝系统酶性激活VEC表达 大量TF局部激活 凝血系统微V CP激活* 血小板Pt 粘附聚集 释放反应胶原激活 白细胞 现在认为： 病因作用刺激和损伤血管内皮细胞（VEC）内皮损伤 并非一种 孤立事件M,PMN,T VECTNF,IL-1,IFN,PAF, O2-. , C3, C5_大量Fbn用作制抑+用 作 凝 抗ITFTM/PC, TFPI HS/AT- t-PAPAI-13) 其它激活凝血系统的途径 溶酶体酶的释放 某些恶性肿瘤细胞分泌促凝蛋白 大量胰蛋白酶释入循环激活凝血酶 蛇毒或蜂毒 大量溶血2.高凝期基本表现l在微血管内广泛形成微血栓阻塞微循环；但 尸检往往不能发现这一病变。l该期持续时间短，其临床症状常为原发病掩 盖而不明显，故临床不易发现DIC的发生。l实验室检查特点：凝血时间和复钙时间缩短，血小板粘附性增强。（二）凝血因子消耗性低凝期1. 机制：这是更重要的一期，它来自高凝期。机 体血液之所以由高凝 低凝状态，其根本 原因在于原发病全面触发凝血系统后，造 成了凝血因子的大量消耗。消耗较多的是： ,pt，其次为：,I等。 因此，临床上将DIC又称为消耗性凝血病。2. 基本表现：该期持续时间长，常为DIC的主要临床经过和凝血特点，表现为程度不等的多部 位出血或出血倾向。3. 实验室检查特点：1) 凝血酶原时间(PT)延长: II, 12s, 15s 2) 纤维蛋白原含量进行性: I, 2.3g/L,1.6g/L 3) 血小板进行性: 100 x 109/ L 或 pt 活化 （三）继发性纤溶亢进期(低凝期)1. 纤溶酶原的激活：DIC时，往往在原发病启动凝血系统 的同时也就激活了纤溶系统，只是前者为 一链式的瀑布反应，后者则是随病程发展 PA逐步激活PLg的过程。当微血管中广泛形成纤维蛋白微血栓 随凝血因子不断消耗贻尽，纤溶作用便会 凸显出来。其激活途径如下所示：纤溶酶原(PLg)纤溶酶(PLn)外激活途径内皮细胞源前体多种酶t PA, u-PA分泌细胞源尿( UK, 即u-PA )胆汁( bilokinase )乳汁,唾液,泪 组织源肺,前列腺,子宫等 血细胞源红细胞,血小板 各种溶栓药物链激酶( SK )尿激酶( UK )重组t-PA, ( r t-PA )等内激活途径凝血系统激活a 凝血酶a PAI-1PAI-2PAI-3富含组氨酸 糖蛋白(HRG)KKPKVEC-HKT A