力比泰力比泰 的临床应用的临床应用内容提要内容提要n n力比泰力比泰 的研发及作用机制回顾的研发及作用机制回顾n n力比泰力比泰 在恶性胸膜间皮瘤的应用在恶性胸膜间皮瘤的应用n n力比泰力比泰 在晚期在晚期NSCLCNSCLC治疗中的地位治疗中的地位n n一线治疗一线治疗n n维持治疗维持治疗n n二线治疗二线治疗n n力比泰力比泰 三个三个IIIIII期研究的启示和总结期研究的启示和总结内容提要内容提要n n力比泰力比泰 的研发及作用机制回顾的研发及作用机制回顾n n力比泰力比泰 在恶性胸膜间皮瘤的应用在恶性胸膜间皮瘤的应用n n力比泰力比泰 在晚期在晚期NSCLCNSCLC治疗中的地位治疗中的地位n n一线治疗一线治疗n n维持治疗维持治疗n n二线治疗二线治疗n n力比泰力比泰 三个三个IIIIII期研究的启示和总结期研究的启示和总结力比泰力比泰 研发史的重要事件研发史的重要事件n n1010年年磨一剑，礼来公司投入磨一剑，礼来公司投入$ 800,000,000$ 800,000,000美金研发力比泰美金研发力比泰 n n20042004年年n n获得美国获得美国FDAFDA批准上市批准上市n n美国第四届年度创新药物奖美国第四届年度创新药物奖n n20052005年年n nFranz Edelman Franz Edelman 成就奖成就奖n n重磅登陆中国重磅登陆中国n n20062006年年n n美国化学协会美国化学协会“ “化学英雄化学英雄” ”奖奖n n全球及中国专利保护：吡咯全球及中国专利保护：吡咯2,3-d2,3-d嘧啶抗叶酸剂的七水合嘧啶抗叶酸剂的七水合 物晶形及其制备方法专利物晶形及其制备方法专利力比泰力比泰 的化学结构的化学结构n n同时多靶点抑制叶酸依赖酶同时多靶点抑制叶酸依赖酶rr胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶 (TS)(TS)rr二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 (DHFR)(DHFR)rr甘氨酰胺核糖核糖酸甲酰基转移酶甘氨酰胺核糖核糖酸甲酰基转移酶 (GARFT)(GARFT)n n力比泰力比泰 转运入细胞后迅速转变为活性多聚体谷氨酸代谢产物转运入细胞后迅速转变为活性多聚体谷氨酸代谢产物 1,3,41,3,4多聚体谷氨酸化在正常和肿瘤细胞中都出现，但在正常细胞中较少多聚体谷氨酸化在正常和肿瘤细胞中都出现，但在正常细胞中较少1,2,31,2,3多聚体谷氨酸代谢产物延长体内半衰期并延长药物作用多聚体谷氨酸代谢产物延长体内半衰期并延长药物作用1,31,3N-4-2-(2-氨基-3,4二羟基-4-氧基-7H-吡咯 2,3-d 吡啶-5-yl)乙基苯氧基-L-谷氨酸(培美曲塞)1. Shih C, et al. Adv Enzyme Regul 1998;38:135-152. 2. Zhao R, et al. Clin Cancer Res 2000;6:3687-3695. 3. Chattopadhyay S, et al. Mol Cancer Ther. 2007;6:404-417. 力比泰力比泰 ：独特的三靶点作用模式：独特的三靶点作用模式Adjei AA. Expert Rev Anticancer Ther. 2003;3:145-156. Scagliotti GV, Novello S. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12:853-863. Molina JR, Adjei AA. Clin Lung Cancer. 2003;5:21-27. Fossella FV. Semin Oncol. 2004;31(suppl 1):100-105. 内容提要内容提要n n力比泰力比泰 的研发及作用机制回顾的研发及作用机制回顾n n力比泰力比泰 在恶性胸膜间皮瘤的应用在恶性胸膜间皮瘤的应用n n力比泰力比泰 在晚期在晚期NSCLCNSCLC治疗中的地位治疗中的地位n n一线治疗一线治疗n n维持治疗维持治疗n n二线治疗二线治疗n n力比泰力比泰 三个三个IIIIII期研究的启示和总结期研究的启示和总结JMCHJMCH研究研究n n迄今迄今为为止止MPMMPM治治疗疗领领域最大域最大样本的随机、多样本的随机、多 中心、中心、期临床研究期临床研究Vogelzang NJ, et al. J Clin Oncol 2003; 21(14):2636-2644n n力比泰力比泰 / /顺铂方案显著延长顺铂方案显著延长MPMMPM患者生命患者生命JMCHJMCH研究研究Vogelzang NJ, et al. J Clin Oncol 2003; 21(14):2636-2644JMCHJMCH研究研究n n力比泰力比泰 / /顺铂方案的缓解率是顺铂单药的顺铂方案的缓解率是顺铂单药的 两倍两倍JMCHJMCH研究研究n n力比泰力比泰 / /顺铂方案显著改善顺铂方案显著改善MPMMPM患者生活患者生活 质量质量Manegold C et al. Sin Oncol. 2003; l30(4 Suppl 10): 32-36.JMCHJMCH研究研究n n有效控制毒副反应有效控制毒副反应Vogelzang NJ, et al. J Clin Oncol 2003; 21(14):2636-2644JMCHJMCH研究研究n n大型临床研究证明，力比泰大型临床研究证明，力比泰 / /顺铂方案无顺铂方案无 论在生存期、缓解率还是生活质量方面，论在生存期、缓解率还是生活质量方面， 都显著优于顺铂单药方案，是目前治疗都显著优于顺铂单药方案，是目前治疗 MPMMPM的标准一线方案的标准一线方案内容提要内容提要n n力比泰力比泰 的研发及作用机制回顾的研发及作用机制回顾n n力比泰力比泰 在恶性胸膜间皮瘤的应用在恶性胸膜间皮瘤的应用n n力比泰力比泰 在晚期在晚期NSCLCNSCLC治疗中的地位治疗中的地位n n一线治疗一线治疗n n维持治疗维持治疗n n二线治疗二线治疗n n力比泰力比泰 三个三个IIIIII期研究的启示和总结期研究的启示和总结晚期晚期NSCLCNSCLC的一线治疗的平台的一线治疗的平台研究研究药物药物患者数患者数IV IV期期%RR % RR % MST (M) MST (M) 1YS%1YS%SWOG 9503SWOG 9503 (Kelly, 2001(Kelly, 20011 1) )Vnr/CisVnr/Cis Tax225/CbTax225/Cb202202 2082088888 89892828 25258 8 8 83333 3636ECOG 1594 ECOG 1594 (Schiller, 2002(Schiller, 20022 2) )Tax135/CisTax135/Cis Gem/CisGem/Cis Txt/CisTxt/Cis Tax225/CbTax225/Cb292292 288288 293293 2902908989 8686 8686 868621.321.3 2121 17.317.3 15.315.38.18.1 8.18.1 7.47.4 8.38.33131 3636 3131 3535ILCPILCP (Scagliotti, 2002(Scagliotti, 20023 3) )Vnr/CisVnr/Cis Gem/CisGem/Cis Tax225/CbTax225/Cb201201 205205 2012018181 8181 82823030 3030 32329.59.5 9.89.8 9.99.93737 3737 4343TAX 326TAX 326 (Fossella, 2003(Fossella, 20034 4) )Vnr/CisVnr/Cis Txt/CisTxt/Cis Txt/CbTxt/Cb404404 408408 4024026767 6767 68682525 3232 242410.110.1 11.311.3 9.49.44141 4646 3838Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3210-3218. 2. Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98. 3. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002;20:4285-4291. 4. Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003;21:3016-3024.41011636071214ECOG4599ECOG4599：联合贝伐单抗：联合贝伐单抗 延长生存但毒性反应显著增加延长生存但毒性反应显著增加BEV+PAC/CARB (N=427)PAC/CARB (N=440)p值MST (主要研究终点)12.3 月10.3月0.003 (HR 0.79; 95% CI, 0.67-0.92)PFS (次要研究终点)6.2 月4.5 月0.001 (HR 0.66; 95% CI, 0.57-0.77)值得注意的毒副作用 G4中性粒细胞减少症 G3/4 高血压 临床显著出血事件 G3/4鼻衄 G3/4 中枢神经系统出血 G3/4/5 呕血 G3/4/5 咯血 G3/4 黑便或消化道出血 治疗相关性死亡26% 7% 4.4% 0.7% 0.7% 0.5% 1.9% 0.9% 1517% 1% 0.7% 0.2% 0 0 0.2% 0.4% 20.002 0.001 0.0010.001867排除鳞癌患者以及有中枢神经系统转移、咯血、有出血体质或凝血病或治疗性抗凝病史、 规则应用阿司匹林/非甾体抗炎药/抗血小板制剂、心血管疾病、未控制的高血压病的患者Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.力比泰力比泰 + +铂类的铂类的IIII期研究证实活性期研究证实活性ReferenceReferenceTreatmentTreatmentORRORRMedian survivalMedian survivall l补充维生素补充维生素ZinnerZinner1 1力比泰力比泰+ +卡铂卡铂 (n=50)(n=50)24%24%13.5 mo13.5 moScagliottiScagliotti2 2力比泰力比泰+ +卡铂卡铂 (n=38)(n=38)32%32%10.5 mo10.5 mo力比泰力比泰+ +奥沙利铂奥沙利铂 (n=41)(n=41)27%27%10.5 mo10.5 mol l不补充维生素不补充维生素ManegoldManegold3 3力比泰力比泰+ +顺铂顺铂 (n=36)(n=36)39%39%10.9 mo10.9 moShepherdShepherd4 4力比泰力比泰+ +顺铂顺铂 (n=29)(n=29)45%45%8.9 mo8.9 mo1. Zinner RG, et al. Cancer. 2005;104:2449-2456. 2. Scagliotti GV, et al. Clin Cancer Res. 2005;11:690-696. 3. Manegold C, et al. Ann Oncol. 2000;11:435-440. 4. Shepherd FA, et al. Cancer. 2001;92:595-600.JMDBJMDB研究：力比泰研究：力比泰 / /顺铂顺铂一线对照健择一线对照健择 / /顺铂治疗晚期顺铂治疗晚期NSCLCNSCLC的的IIIIII期研究期研究Scagliotti G