（二）头孢菌素类头孢菌素C是头孢菌素类的天然产品，但因 毒性大，抗菌作用弱，而未用于临床。水解 头孢菌素C得其主核7-氨基头孢烯酸(7- aminocefalosporanic acid, 7-ACA)，再用 化学的方法连接上不同的侧链，得到不同品 种的半合成的头孢菌素制剂。结构特点及稳定性基本结构：7-氨基头孢烷酸（7-ACA），是 由-内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成。稳定性：比青霉素类稳定。原因：氢化噻 嗪环中的双键与-内酰胺环中的氮原子未 成对电子形成共轭，使-内酰胺环趋于稳 定；头孢菌素是四元-六元环稠合系统， 比青霉素是四元-五元环稠合系统稳定。2.抗菌作用及临床选用头孢菌素类抗生素其化学结构中含有与青 霉素相同的-内酰胺环。作用机制与青霉 素相似，也能与细胞膜上的不同PBPs结 合，干扰细菌细胞壁合成。具有抗菌谱广 、抗菌作用强、对-内酰胺酶较稳定、临 床疗效高、过敏反应较青霉素类少见等优 点。一般情况下，随着代数的增加，抗革兰阴 性菌的作用逐渐增强，抗革兰阳性菌作用 逐渐减弱，抗菌谱越来越广，对-内酰胺 酶越来越稳定，肾毒性越来越低。头孢菌素类抗生素与青霉素G比特点： 化学结构相似，均有一个内酰胺环。 理化特性相似，抗菌机制相同。 抗菌谱较广。 耐酶。 过敏反应较少。可口服第一代：头孢噻吩（先锋I）、头孢噻啶（ 先锋）头孢氨苄（先锋）、头孢唑啉 （先锋）、 头孢拉定（先锋）。第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛 。第三代：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定 、头孢曲松第四代：头孢匹罗、头孢甲吡唑、头孢利 定头孢菌素类药物特点：对G+菌：第一代 第二代 第三代对G-菌：第三代 第二代 第一代肾毒性：第一代 第二代 第三代（无）对酶稳定性：第三代 第二代 第一代第四代头孢菌素对G+菌、 G-菌均有高效 ，对-内酰胺酶高度稳定第一代头孢菌素制剂及特点制剂：头孢氨苄(cefalexin)头孢拉定(cefradine)头孢唑啉(cefazolin)头孢丙烯(cefprozil)氯碳头孢(loracarbef) 化学名： （6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物。 又名先锋霉素号、头孢力新。 典型药物头孢氨苄 Cefalexin 性状：本品为白色或微黄色，有结晶型和非结晶型二种，微溶于水。在干燥状态下稳定。遇热、强酸、强碱和光能促使本品降解。 鉴别：本品具有-内酰胺环的共同鉴别反应。本品与茚三酮试液呈颜色反应。 作用：本品为半合成第一代口服头孢菌素，对呼吸道、扁桃体炎、咽喉炎、脓毒症有效，对尿路感染有特效。第二代头孢菌素制剂及特点制剂：头孢克洛(cefaclor)头孢呋辛酯头孢呋辛(cefuroxime)头孢替安酯(cefotiam hexetil)头孢替安(cefotiam) 抗革兰氏阳性菌作用与第一代相似或稍弱 ，对革兰氏阴性菌作用比第一代强，第三 代弱，对部分厌氧菌有效，对铜绿假单胞 菌无效。对各种-内酰胺水解酶都比较稳定。对肾脏毒性较第一代小。临床用于治疗大肠杆菌、克雷伯菌及变形 杆菌所致的肺炎、胆道感染、尿路感染、 败血症及其它组织感染。头孢克洛对流感 嗜血杆菌作用较强，可与氨基糖苷类合用 有效治疗由流感嗜血杆菌引起的脑膜炎。 头孢呋辛也用于脑膜炎球菌、肺炎链球菌 所致的脑膜炎患者。第三代头孢菌素制剂及特点制剂：头孢哌酮(cefoperazone)头孢他定(cefixime)头孢曲松(ceftriaxone)头孢噻肟(cefotaxime)头孢地秦(cefodizime)头孢地尼(cefdinir)对革兰氏阳性菌作用不如第一代、第二代强，对 革兰氏阴性杆菌作用较广且强，对铜绿假单胞菌 感染、厌氧菌有效。90年代上市了一批第三代口 服制剂，其性能优于已有品种。并且发现了兼具 免疫调节作用的头孢菌素头孢地秦，其特征 是能增强巨嗜细胞与粒细胞吞噬功能，有协同杀 菌作用。本代药物可通过血脑屏障，对各种-内 酰胺水解酶具有高度稳定性。对肾脏基本无毒。因价格昂贵，临床不主张将本代抗生素作为第一 线抗感染药物。主要用于耐药菌引起的尿道或胆 道感染、绿脓感染及一些严重肺炎、败血症和脑 膜炎等。新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致的成 人脑膜炎须选用头孢他定、头孢曲松。头孢曲松 、头孢哌酮也可作为治疗伤寒的首选药之一。第四代头孢菌素制剂及特点制剂：头孢匹罗(cefpirome)头孢吡肟(cefepime)头孢唑兰(cefozopran)头孢瑟利(cefoselis) 其特征是：对青霉素结合蛋白(PBPs)有高度亲和力。可通过革兰氏阴性菌外膜孔道迅速扩散 到细菌周质并维持高浓度。对染色体介导的和部分质粒介导的-内酰 胺酶稳定，因而对革兰氏阳性菌、阴性菌 、厌氧菌显示广谱抗菌活性。第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡 菌感染（呼吸道、尿路、皮肤及软组织感 染）。常用头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑 啉（i.m）。第二代：可作为G-菌感染的首选药，常用 头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛。头孢菌素的临床运用第三代：口服用于G-菌所致各系统的中度 感染；注射用于耐药的G-菌所致严重感染 ；混合感染且病情危重者如败血症、脑膜 炎、骨髓炎、肺炎等。常用头孢噻肟、头 孢哌酮，头孢他定，其中头孢他定为抗绿 脓杆菌最强的抗生素。第四代：用于对其他抗生素耐药的细菌引 起的各系统严重感染或其他抗生素治疗无 效的严重感染。常用头孢吡肟、头孢匹罗 。不良反应与应用注意1.此类药常规不做过敏试验，但对青霉素过敏的 患者，则需做过敏试验。2药物对肾功能有毒性，要观察肾功能改变。 不宜与氨基糖苷类、利尿药合用（特别是第一代 制剂），以免增加肾毒性或降低血药浓度。要定 期检测尿蛋白、血尿素氮，观察尿量、尿色。3.此类药物可抑制肠道细菌合成维生素K，故在 用药期间，可能并发出血，此药不宜与抗凝血药 、非甾体抗炎镇痛药物合用，因为可增加出血的 危险。在用药期间应注意观察病人有无出血倾向 。4.忌与酒精及含酒精的饮料同服，否则会 引起呼吸困难、心动过速、腹部痉挛、恶 心、呕吐等不良反应。新型头孢菌素类抗生素（一）碳青霉烯类碳青霉稀类抗生素是目前开发的抗菌谱最 广的（超广谱）、抗菌作用最强、对-内 醚胺酶高度稳定、而本身又抑制-内醚胺 酶活性的抗生素。亚胺培南(imipenem) 对革兰氏阴性菌有一 定抗菌后效应（PAE），与第三代头孢菌 素无交叉耐药性，对多数-内酰胺酶稳定。 但是，亚胺培南在体内易被肾脱氢肽酶（ 此酶存在于肾小管上皮，水解药物）灭活 而失效，故需与抑制肾脱氢肽酶的西司他 丁按1：1联合应用才能发挥作用（泰能） 。大剂量应用可引起惊厥、抽搐、头痛等中 枢神经系统不良反应。本品主要用于多重 耐药菌引起的严重感染、医院内感染和严 重需氧厌氧菌混合感染。本品不作为一 线抗菌药物使用，亦不用作预防用药。-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（棒酸）、舒巴坦、他唑巴坦-内酰胺类抗生素耐药性主要是因细菌产生 -内酰胺酶，水解抗生素的-内酰胺环所致 。-内酰胺酶抑制剂本身没有或只有很弱的 抗菌活性，但与其它-内酰胺类抗生素联合 应用，则可发挥抑酶保护、增效作用。克拉维酸舒巴坦因此，寻求-内酰胺酶抑制剂，与抗生素合 用是解决耐药性的重要途径之一。克拉维酸 、舒巴坦和他唑巴坦与多种青霉素和头孢菌 素的复合剂在临床上已显示良好疗效。几种-内酰胺类-内酰胺酶抑制剂复方氨苄西林-舒巴坦 替卡西林-克拉维酸 哌拉西林-他唑巴坦 头孢哌酮-舒巴坦 大环内酯类抗生素是链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。因分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环而得名。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。属于十四元大环的抗生素，如红霉素及其衍生物；属于十六元大环的抗生素，如麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等。大环内酯类本类药物具有相似的结构，故具有相似的 理化性质。氨基显碱性，可与酸成盐，盐易溶 于水；内酯环和苷键遇酸或碱均易水解，降低 或丧失抗菌活性。一、理化性质特点1.对胃酸稳定，口服生物利用度高；血药浓度高 ，组织渗透性好，效价强度高；2.半衰期延长，用药次数减少；3.抗菌谱广，对革兰阴性菌和某些细胞内衣原体 的抗菌活性增强；对金葡菌、化脓性链球菌具有 良好的抗菌后效应；不良反应较轻。 抗菌机制大环内酯类抗生素有快速抑菌作用，其作用机制 为抑制细菌蛋自质合成。能与细菌核糖体的50S 亚基结合，抑制转肽酶，阻止肽链延长，从而终 止蛋白质合成。细菌对红霉素容易产生耐药，故用药时间不宜 超过一周，此种耐药不持久，停药数月可恢复 其敏感性。本类抗生素之间存在不完全交叉耐 药。与其它抗生素之间无交叉耐药；应避免与 -内酰胺类等繁殖期杀菌药合用，以免发生拮抗 作用。 临床用途 用于对青霉素耐药的革兰氏阳性球菌（尤其 是金葡菌）感染患者。 本品是下列感染的首选药：军团菌肺炎、支 原体肺炎。白喉及白喉带菌者、沙眼衣原体所 致的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、弯曲杆菌所致 的败血症或肠炎；也可用于风湿热的长期预防 及心内膜炎的预防。本品作为青霉素过敏患者的替代品用 于下列感染：化脓性链球菌、肺炎球菌 所致呼吸道感染；链球菌引起的猩红热 、蜂窝组织炎；治疗炭疽、气性坏疽、 放线菌病等。典型药物1.红霉素A Erythromycin A红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B、C三种。红霉素A为抗菌的主要成分，C的活性较弱，B不仅活性低且毒性大。红霉素A由十四元环的红霉内酯环在C3、C5上分别与红霉糖和碱性的脱氧氨基己糖缩合而成的苷。性状：本品为白色或微红色的结晶性粉末；无臭，味苦；微吸湿性。易溶于甲醇、乙醇或丙酮，极微溶解于水。结构：药动学吸收红霉素碱内服易被胃酸破坏。耐酸的依托红霉素或琥乙红霉素，内服吸 收良好，约12h达血药峰浓度，维持有 效浓度时间约8h。分布 吸收后广泛分布于全身各组织和体液中 ，在胆汁中的浓度最高，可透过胎盘屏障 及进入关节腔。脑膜炎时脑脊液中可达较高浓度。 稳定性：本品在酸、碱条件下均不稳定，除前述的 水解和内酯环的破裂外，还易发生脱水环合反应， 本品在酸性条件下主要先发生C6羟基和C9羰基脱水环合，导致进一步反应而失活。 鉴 别：本品溶于丙酮后，加盐酸即显橙黄色，渐 变为紫红色，转入氯仿中则显蓝色。 作 用：本品对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作 用，对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋病奈 瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等亦有效，而对大多数肠 道革兰氏阴性菌则无活性。为耐药的金黄色葡萄球 菌和溶血性链球菌引起感染的首选药。药物名称 R R1 R3 罗红霉素 _NOCH2O(CH2)2OCH3 _H _H 克拉霉素 _O _CH3 _H氟红霉素 _O _H _F2.红霉素类似物 体内过程红霉素不耐酸，口服吸收少，故现用制剂 为肠溶片，口服吸收好。抗菌作用1.革兰氏阳性菌具有强大的抗菌活性2. 对化脓性链球菌和肺炎球菌敏感；3.对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、衣 原体也有抑制作用。4.对-内酰胺类及氨基糖苷类的耐药细也有 效。 抗菌机制 与细菌核蛋白体50s亚基P位 结合，抑制转肽作用和抑制 mRNA移位，