2型糖尿病中的胰岛素抵抗从病因发病机理到临床诊断和治疗胰岛素抵抗的定义 胰岛素抵抗是一种常见的病理生理状态 ，主要是靶细胞对机体循环中生理量胰 岛素不能发挥正常生物学作用2型糖尿病的病因 遗传因素胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌后作用缺陷饮食行为改变 环境因素热卡摄入量热卡消耗其它2型糖尿病的发病机理胰岛素受体或受体后缺陷胰岛素抵抗外周组织 (骨骼肌)葡萄糖输出增加胰腺肝脏胰岛素分泌受损葡萄糖产生增加X葡萄糖消耗减少 血糖升高A路径B路径胰岛素抵抗与疾病 糖尿病/糖耐量异常 肥胖（特别是腹型肥胖） 高血压 脂代谢紊乱（HDL降低，LDL升高） 多囊卵巢综合征 黑棘皮病 等等胰岛素抵抗的起因与产生 缺乏体育运动是导致肥胖和2型糖尿病 的主要因素 饮食与运动的失调 精神紧张与应激 一些基因的缺陷 其它体育运动与肥胖和2型糖尿病 有规律的骨骼肌锻炼可以造成胰岛素信号 成分的表达变化，特别是葡萄糖转运子 运动能增加骨骼肌的血流量及到达靶组织 的胰岛素水平，进而使代谢状态得以改善 通过运动释放局部的缓激肽以刺激对葡萄 糖的摄取 耐力训练可大大减少肝糖的合成胰岛素抵抗的起因与产生饮食与运动的失调 每天需要的饮食量，即热卡摄入量：基本生理能量需要：生命器官基本活动(基础代谢)*摄食本身能量消耗社会正常活动能量消耗*体育锻炼消耗* 能量物质吸收过多，消耗不平衡体重增加肥胖胰岛素代偿分泌增多失代偿食物摄入与能量物质吸收 能量物质吸收不足，消耗状态不同，人体状况 不同胰岛素抵抗的起因与产生其它与胰岛素抵抗有关因素 年龄 药物 吸烟 游离脂肪酸 各种脂肪因子 TGF、TNF胰岛素抵抗的起因与产生胰岛素与受体结合及后续作用 William I. Sivitz POSTGRADUATE MEDICINE 2004胰岛素抵抗的分子水平发病机理 受体前 胰岛素分子结构异常 胰岛素拮抗物* 胰岛素降解加速 受体水平 胰岛素受体基因突变 胰岛素受体自身抗体 肥胖对受体的影响*n 受体后? TNF 受体底物 葡萄糖转运载体缺陷* 各种关键酶活化障碍*胰岛素分泌障碍*Dilemma on Treatment of T2DM 糖尿病治疗指南与糖尿病治疗个体化 糖尿病病人间差别 治疗糖尿病药物种类 每类中药物数量 糖尿病药物治疗与病人行为的协调性 如何判断病人状态 何时切换或合并用药如何判断胰岛素 抵抗和抵抗程度临床评估 病史与体格检查 药物，特别是胰岛素治疗反应 实验室检查 1.正常血糖胰岛素钳夹技术（Clamp） 2.微小模型（Minimal Model） 3.胰岛素耐量试验(动物研究应用较多) 4.空腹胰岛素 5.胰岛素抑制试验 6.空腹血糖(FPG)/空腹胰岛素(FINS)比值 7.OGTT血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值 8.稳态模型（HOMA ）* 9.空腹胰岛素敏感性指数* 临床初步评估科学研究胰岛素抵抗的分析与临床使用胰岛素抵抗评估的应用 许多医生渴望找到一种测定方法能用于临床评 估每个糖尿病人胰岛素抵抗程度 现今医疗技术水平条件，在临床工作中对个体 的胰岛素抵抗作定量判定不太可能，也不必要 复杂的胰岛素敏感性测定方法，如正糖钳夹技术及微小模型 计算公式，因昂贵费时不可能常规用于临床在胰岛素测定法尚未标准化的今天，由于胰岛素测定的不可 比性，使各种含有胰岛素的计算公式不能用于临床诊断 临床判定推荐 一般使用方法稳态模型（HOMA）等胰岛素敏感指空腹胰岛素敏感性指数 对个体，数字有时并不代表严重性 计算结果与临床实际情况分析，包括所 有方法临床药物治疗的选择必须考虑 胰岛素抵抗在体内有胰岛素时的严重程度 糖尿病病程对内源性胰岛素的影响胰岛素抵抗持续存在高血糖使胰岛素抵抗加重低胰岛素水平使细胞对胰岛素的敏感性改变复杂 化 胰岛素抵抗贯穿2型糖尿病的整个过程，不同 时期的治疗重点不同2型糖尿病治疗的不均衡与自然病程糖尿病严重性 糖 耐 量 异 常显 性 糖 尿 病胰 岛 素 抵 抗肝脏葡萄糖输出内 源 性 胰 岛 素餐后血浆葡萄糖空 腹 血 浆 葡 萄 糖大血管病变微血管病变典型的糖尿病诊断时期几年到 几十年时 间Revised from Medscape.com2型糖尿病中胰岛素抵抗的治疗 广义的针对胰岛素抵抗治疗，其实已经 贯穿整个糖尿病治疗，降低血糖的基本 处理，也是减轻胰岛素抵抗的基本要素 狭义的针对胰岛素抵抗治疗，是指应用 增加胰岛素敏感性的药物性治疗针对胰岛素抵抗产生病因的治疗 遗传因素已存在的个体现在无法改变其遗传背景下代因素中，需要考虑 环境因素改变现有饮食习惯中不良成分改变生活习惯中不良行为 就未发糖尿病的人而言，如能做到饮食生活理想化，胰岛 素抵抗将得到改善，甚至消失。糖尿病治疗的五架马车与胰岛素抵抗 糖尿病教育 糖尿病饮食控制 糖尿病体育运动治疗 糖尿病自我监控 降糖药物治疗每个环节，都针对糖尿病病人，也都 是减轻胰岛素抵抗的治疗糖尿病教育 糖尿病教育中，指导糖尿病病人如何生 活起居，对每个正常人也都是健康生活 方式 指导病人的治疗和如何自我监控，在改 善血糖的前提下，也在改善胰岛素抵抗糖尿病饮食控制 饮食控制也是治疗胰岛素抵抗的基本、 也是首要因素 胰岛素抵抗病人的饮食，就是糖尿病饮 食 普通糖尿病病人的饮食是健康饮食，是 满足基本和一般社会活动需要的 超出机体需要的饮食，长久必导致胰岛 素抵抗糖尿病体育运动治疗 导致胰岛素抵抗原因的另一主要因素是体力 消耗相对热卡摄入过少，胰岛素抵抗的治疗 自然要考虑到 在饮食控制的配合下，循序渐进，到有规律 定量运动 运动治疗需要注意运动量的保持和饮食、身 体健康状态相匹配，并注意安全 针对胰岛素抵抗的基本治疗，减肥的基本 治疗，糖尿病病人的高级治疗糖尿病自我监控 糖尿病自我监控的内容血糖并发症药物使用饮食热卡、成份、内容生活方式变化 血糖变化，往往意味着胰岛素抵抗的波动， 监控是为了更好的控制血糖和并发症，保证 生活治疗，同时也在保障胰岛素抵抗的改善胰岛素抵抗的药物治疗 2型糖尿病的药物治疗也就是胰岛素抵 抗的药物治疗 不同类型的药物，针对胰岛素抵抗的侧 重点不一样，针对不同情况的病人 已经有专门的增加胰岛素的药物，但临 床效果因人而异 对体内有较多量胰岛素分泌的2型 糖尿病病人疗效一般较好糖尿病药物治疗的种类针对胰岛素不足的药物1、细胞修复剂或再生剂2、胰岛素制剂3、胰岛素降解抑制剂4、胰岛素促泌剂（1）磺脲类药物（2）苯丙酸衍生物（3）氨基酸衍生物（4）类胰高糖素肽-1针对胰岛素抵抗的药物1、噻唑烷二酮类2、双胍类药物3、胰岛素受体激动剂4、L-酪氨酸衍生物5、化学元素 针对葡萄糖产生过多的药物1、-葡萄糖苷酶抑制剂2、糖异生抑制剂胰岛素增敏剂双胍类降糖作用机制 抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降 低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵 抗，抑制糖异生的结果 改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素 的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用 减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量， 主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果 其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化 、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常 二甲双胍阻止IGT转化为糖尿病Placebo (n=1082) Metformin (n=1073, p0.001 vs. Placebo) Lifestyle (n=1079, p0.001 vs. Metformin ,p0.001 vs. Placebo)Incidence of Diabetes Incidence of Diabetes Risk reductionRisk reduction 31% by metformin31% by metformin 58% by lifestyle58% by lifestyleThe DPP Research Group, NEJM 346:393-403, 2002二甲双胍应用总结 2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选 对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用 在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以 增强降糖效应 1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素 作用，减少胰岛素剂量； 在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可 使血糖波动性下降，有利于血糖的控制 噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷 二酮类Cusi, 1999Cusi, 1999脂肪细胞脂肪细胞u胰岛素敏感性葡萄糖转化脂肪合成u脂肪分解和FFA排出u脂肪细胞数目uleptin 和 TNF-a 分泌 (?) 血浆血浆 FFAFFAMuscle肝脏肝脏? ?b-细胞肌肉肌肉? ? 葡萄糖摄取葡萄糖摄取 肝糖产生肝糖产生 胰岛素分泌胰岛素分泌 ? ?格列美脲的特点n 格列美脲与受体呈“开-关”式的结合与解离n 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节n 临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程度低于其他SUn 拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性-葡萄糖苷酶抑制剂与胰岛素抵抗作用机制 n 可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的 -糖苷酶，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐 后血糖高峰低平，降低餐后血糖n 作用部位在小肠上段，持续约4-6小时n 对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无 直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡 萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低 空腹血糖 STOP-NIDDM是一项多中心、双盲、安慰剂对照研 究，1429例IGT患者随机接受安慰剂或阿卡波糖(100 mg tid)治疗3年，研究的主要终点是观察阿卡波糖能否 延缓或预防IGT患者发展至2型糖尿病，次要终点是评价 阿卡波糖对心血管事件的作用。STOP-NIDDM研究n延缓2型糖尿病发生危险达36% n逆转糖尿病进程 n降低大血管并发症 n降低新发高血压发生率和总体血压水平 n延缓IMT的进展约50%其它降糖药物 其它降糖药物，包括胰岛素，都可以通 过改善血糖等代谢指标，改善机体代谢 状态，从而改善胰岛素抵抗 达到改善胰岛素抵抗的治疗作用需要在 合适的时机应用治疗代谢综合症 的根本是治疗胰 岛素抵抗 改善胰岛素抵抗 需要综合治疗， 长期治疗糖尿病的治疗还要考虑到保护 胰岛的功能没有胰岛素，细胞对胰岛素敏 感性好也不能发挥降糖作用糖尿病的改善胰岛素抵抗治疗 与一般的代谢综合症，PCOS的治 疗要复杂得多