梅艳芳，香港 著名影星、歌 星，患宫颈癌 ，2003年12月 30日逝于香港 ，享年40岁王均瑶，均瑶集团创始 人。全国政协第十届委 员、全国青联委员、浙 江省青联常委，2004 年7月罹患肠癌， 于 2004年11月7日逝世， 年仅38岁。肿瘤的病因学复旦大学附属肿瘤医院 沈坤炜肿瘤病因学概述l 目前大多数肿瘤的病因都没有完全了解 l 基本共识：多因素协同作用肿瘤基因环境Breast Cancer In The WorldHighest North AmericaNorthern Europe Western Europe Oceania IsraelIntermediate Southern Europe Eastern Europe South AmericaLowestAsia (except Israel)Breast Cancer In AsiaMiddle EastSouthern Asia Eastern Asia Middle Asia Northern AsiaIsrael (Jew) Reasons Account for the DifferencelRacenGenetic factorlEnvironmentnLife stylenFood intakenPattern of reproductive behaviorRacial VariationWhite womenAfrican-American women13.1%9.6%9.6%Lifetime risk of breast cancer in U.S.AAsian migrants4 47 7 %Studies of Migrants in U.S.A( 1973-1986 )MigrationLow-risk countryHigh-risk countryRiskReported by Ziegler et alFactors associated with the lifestyle or environment of the destination country influence breast cancer risk肿瘤的环境因素l 化学因素 l 物理因素 l 生物因素 l 医源性因素化学致癌物的认识l 1775 Percivall Pott 扫烟囱工人 阴囊皮肤癌l 1895 Ludwig Rehn 燃料工人 膀胱癌l 1915 Yamagiwa Ichikawa 煤焦油兔皮肤癌实验l 1941 NCI 696种化学物质调查 169种会动物致癌l 1969 国际癌症研究中心 628种化学物质分类阴囊湿疹样癌皮肤癌化学致癌物动物实验化学致癌物的性质l共同特征n通过代谢活化形成的亲电子的衍生物，与DNA 结合从而造成DNA的损伤n主要共价键结合，与DNA形成复合物nDNA单链或双链断裂、交联、碱基结构改变等化学致癌物分类致癌物与肿瘤关系强度致癌物与肿瘤关系强度肯定致癌物肯定致癌物可能致癌物可能致癌物潜在致癌物潜在致癌物与人类肿瘤关系的强度分类l肯定致癌物：n经过肿瘤流行病学研究证实，在动物致癌实验 中证实其致癌作用具有剂量-效应关系，为临床医 师和科学研究者所公认的对人体和实验动物均有 致癌作用的化学物质。n氮芥、联苯胺、多环芳香烃、润滑油、石棉等与人类肿瘤关系的强度分类l可能致癌物：n虽已证明具有体外转化能力而且接触时间 与发病率相关，动物致癌实验阳性但结果 不恒定，或缺乏流行病学证据支持的化学 物质。n亚硝胺类、黄曲霉素、碱性品红、二氯联 苯胺、铍、镉等与人类肿瘤关系的强度分类l潜在致癌物：n化学结构与肯定致癌物相似，动物致癌实 验可获得某些阳性结果，但缺乏对人体同 样具有致癌性的证据的化学物质。n烷化剂、邻位氨基偶氮甲苯、肼、四氯化 碳、钴、铅等化学致癌物作用方式致癌物的作用方式致癌物的作用方式直接致癌物直接致癌物间接致癌物间接致癌物促癌物促癌物作用方式分类l 直接致癌物：进入体内后不需代谢活化作用就能对 正常细胞产生诱癌作用的化学物质l 间接致癌物：进入体内后需经过氧化酶的代谢活化 作用方能产生致癌作用的化学物质l 促癌物：单独作用于机体无致癌作用，但能促进其 他致癌物导致肿瘤形成的化学物质。化学致癌的基本原理l化学致癌物的致癌过程l化学致癌物的作用机制化学致癌过程正 常 细 胞基 因 突 变异 形 细 胞克 隆 生 长癌 前 期 病 变遗 传 物 质 重 大 改 变恶 性 肿 瘤 特 性基因 毒性 物质启动阶段促 癌 剂促进阶段侵袭性转移性无限生长发展阶段自发或 演变因 素作用较易干 扰，最 可能预 防肿瘤 的途径化学致癌的基本原理l基因机制：致癌物导致的体细胞的基因突变 为中心的DNA损伤l基因外机制：蛋白质结构或构象的改变、致 癌物与RNA聚合酶的结合、致癌物导致的机体 免疫功能的改变等化学致癌物与人类肿瘤l 生活方式l 工作环境l 医学诊断和治疗生活中的化学致癌实例l生活方式吸烟 肺癌、口腔癌、咽喉癌、食管癌、膀胱癌等 高脂饮食 大肠癌、胆囊癌 黄曲霉毒素 肝癌槟榔 口腔癌乙醇饮料 食管癌、肝癌、喉癌工作中的化学致癌实例l职业性肿瘤n由于工作环境中长期接触某些致癌因素，经过 较长的潜伏期，发生某种特定的肿瘤称为。 l 我国政府规定的8种职业性肿瘤n联苯胺 膀胱癌n石棉 肺癌、间皮瘤n苯 白血病n氯甲醚 肺癌n砷 肺癌、皮肤癌n氯乙烯 肝血管肉瘤n焦炉逸散物 肺癌n铬酸盐制造业 肺癌医学上的化学致癌实例l医学诊断和治疗常见的有化疗药物和激素烷化剂 膀胱癌、白血病氯霉素 白血病己烯雌酚 阴道透明细胞癌紫外线 皮肤癌肿瘤的环境因素l 化学因素 l 物理因素 l 生物因素 l 医源性因素物理因素l电离辐射l 紫外线 DNA损伤 皮肤癌（基底细胞癌、鳞癌）l 矿物纤维 DNA损伤、促分裂、激活炎症反应 （石棉）肺癌、恶性间皮瘤电离辐射l 机制：n电离产生自由基，导致DNA单链或双链 断裂以及碱基结构的改变。 l 特点：n与其他致癌因素相比，电离辐射所产生的DNA 改变强度更为剧烈，往往导致大量的基因改变，其 中抑癌基因的失活是最关键的变化之一。物理因素射线直接 破坏破坏DNADNA自由基破坏自由基破坏DNADNAHH+ +OHOH- -电离辐射l 影响电离辐射致癌的因素人种和民族性别年龄遗传易感性器官易感性：乳腺、甲状腺、骨髓、肺总放射剂量照射剂量方式照射剂量和致 癌概率关系小次数大剂量多次数小剂量宿主因素放射物理因素物理因素l电离辐射l 紫外线 DNA损伤 皮肤癌（基底细胞癌、鳞癌）l 矿物纤维 DNA损伤、促分裂、激活炎症反应 （石棉）肺癌、恶性间皮瘤肿瘤的环境因素l 化学因素 l 物理因素 l 生物因素n病毒n寄生虫与细菌 l 医源性因素肿瘤病毒发现简史l 1908年 Ellermann , Bang用鸡白血病组织无细 胞滤液白血病 l 1911年 Rous 发现 Rous 鸡肉瘤病毒 (RSV) l 1936 年 Bittner 发现小鼠乳腺癌病毒 (MMV/Bittner 因子) l 1954 年Gross 发现小鼠白血病病毒 (MuLV) l 1964 年 Epstein、Barr 发现 EB 病毒 （EBV) l 1980 年 Gallo、Yoshida发现人类 T 细胞白血 病病毒 （HTLV)病毒l 病毒致癌理论n病毒侵入人体正常细胞，使细胞发生转化进而大量繁 殖形成肿瘤。由病毒引起的肿瘤称为病毒性肿瘤，如 果病毒为其中一种重要的发病因素，则称为病毒相关 肿瘤 l 常见病毒和肿瘤的关系：乙肝病毒 肝癌乳头状瘤病毒 宫颈癌EB病毒 Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌 证明病毒致癌的必要证据l流行病学：感染发生在肿瘤之前，感染 此病毒得肿瘤发生率大于未感染此病毒得 肿瘤发生率 l免疫学：瘤细胞含病毒特异抗原，血清 含相应抗体 l病毒学：病毒具有体外细胞转化能力， 瘤细胞内含病毒颗粒，接种此病毒产生肿 瘤 l预防学：接种病毒疫苗可减少肿瘤形成肿瘤病毒的分类lDNA肿瘤病毒（DNA tumor viruses)lRNA肿瘤病毒（ RNA tumor viruses）DNA 病毒的形态特征1 外形呈20面体对称型，大小悬殊（45-300 ） 2 没有病毒包膜（疱疹病毒例外）3 病毒核心含DNA, 外有壳体乙型肝炎病毒DNA肿瘤病毒的分类和生物学特性l 多瘤病毒科l 乳头状瘤病毒科l 疱疹病毒科l 腺病毒科l 嗜肝病毒科DNA肿瘤病毒的致癌机制l 转化基因编码产物直接致癌。l转化基因编码产物间接致癌。l转化基因编码产物反式致癌。 DNA肿瘤病毒 乳头状瘤病毒科（HPV）：低危亚型（6、11）中危亚型（31、33、35）高危亚型（16、18） 疱疹病毒科可以引起潜伏感染，与人关系最密切的是EB病毒EB病毒 鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤 嗜肝病毒科乙肝病毒皮肤 粘膜 基底 细胞乳头状瘤纤维瘤疣宫颈癌等亚硝胺、黄 曲霉毒素等肝癌RNA肿瘤病毒分类类依据分类类区别别来源外源性出生后获获得，水平传传播内源性出生前获获得，垂直传传播 病程缓缓急急性潜伏期短，缺陷病毒，增殖需要辅辅助性病毒协协助慢性潜伏期长长，非缺陷病毒，独立产产生子代 所致肿肿瘤白血病病毒白血病乳腺癌病毒乳腺癌肉瘤病毒肉瘤 电镜电镜 下形态态A型未成熟病毒颗颗粒B型完整病毒颗颗粒CD 基因组结组结 构与 致癌机制转导转导 性反转录转录 病毒具有病毒癌基因，能转导转导 入宿主细细胞顺顺式激活反转录转录 病毒不整合病毒癌基因，能激活近旁细细胞癌基因反式激活反转录转录 病毒编码调节编码调节 蛋白激活癌基因RNA肿瘤病毒形态结构 lRNA病毒中仅逆转录科可引起肿瘤特征：核心含RNA，具有逆转录酶（RT)形态：呈圆形或类圆形，直径80-110nm。结构：RNA+Pr.RT Core（核心）Capsid（衣壳） 拟核（nucleoid)被膜（包膜，envelope）RNATVRNA肿瘤病毒的致癌机制l 转导性逆转录病毒的致癌机制。l 顺式激活逆转录病毒的致癌机制。l反式激活逆转录病毒的致癌机制。 生物因素l细菌和寄生虫幽门螺杆菌（HP） 胃癌埃及血吸虫 膀胱癌日本血吸虫 结直肠癌肝吸虫 肝癌、胆管癌肿瘤的环境因素l 化学因素 l 物理因素 l 生物因素 l 医源性因素医源性因素lX线检查和放射治疗：n白血病、皮肤癌、甲状腺癌、乳腺癌、食管癌 等l放射治疗导致肿瘤的条件：n有放射治疗史n诱发的肿瘤在放射野内n较长潜伏期n组织病理学诊断证实医源性因素l放射性核素n32P、131I致白血病、甲状腺癌l化疗药物n烷化剂致膀胱癌、白血病 l激素n口服避孕药致肝癌、乳腺癌等 l免疫抑制剂n肾移植患者易发生多种肿瘤肿瘤的遗传性因素l家族性癌和癌家族l遗传性综合症与肿瘤l肿瘤的家族聚集现象家族性癌