疼痛的药物治疗和 术后镇痛2007年卫生部发文在全国县级以上医 院成立疼痛科，这标志着疼痛学已经日趋 成熟，最起码包含了科学研究以及临床应 用，作为临床学科，和其他学科一样包含 了病因、病理生理、诊断、鉴别诊断、治 疗。药物治疗是疼痛治疗的一个重要组成 部分，同时范围非常广泛，归纳起来大致 有：非甾体类消炎解热镇痛药、甾体类消 炎药（糖皮质激素）、麻醉性镇痛药、局 麻药、维生素类药、抗惊厥药、NMDA受 体拮抗剂、三环类抗抑郁药、其他。一.非甾体类消炎解热镇痛药（NSAIDs ）这是有着不同分子结构、作用大致 相同的一大类药物。希腊医生 HIPPOCRATES建议他的病人去咀嚼柳树的 树叶和树皮。这种树包含着一种名为水 杨苷的化学物质。在1800年，研究人员 发现了怎么从这种化学物质中提取水杨 酸。在1897年，德国贝尔公司的一名化 学家FELIX HOFFMANN（菲利克斯霍 夫曼）制造了乙酸基水杨苷后来，它成 了一种被命名为阿司匹林（aspirin）药 物的主要成分。“a”取自“acetyl”（乙酸基 ），“spir”取自“spirea”（绣线菊类的植物 ，另一种也能制造酸的植物），那么“in” 呢？药物的名字一般都以“in”结尾。它同 青霉素、安定共同被誉为世界三大经典 药物，是药物史上的奇迹。在1982年， 一名英国科学家因发现阿司匹林工作原 理而分享了诺贝尔奖。 FELIX HOFFMANN（一）NSAIDs类 药物的作用机制通过抑制了炎症介质前列腺 素生物合成转化中的环氧化酶，从 而阻断花生四烯酸转化为前列腺素 。环氧化酶COX可以分为COX1和 COX2，COX1作用于全身各处， 尤其是胃肠、肾脏和血小板， COX2在静息细胞中很少甚至不出 现。主要表达在炎症细胞，使炎症 部位的前列腺素合成增加，增强了 炎症反应和组织损伤。NSAIDs对 炎症的有效治疗作用源于对COX2 的选择性抑制，而对COX1的抑制 可导致胃肠道、肾脏、和血液系统 等的不良反应。NSAIDs类药物大 都具有解热、镇痛、抗炎等相似的 药理作用。 （二）药理作用及临床应用1解热作用：阻断PG的生物合成，通过汗腺分泌、皮肤 血管扩张增加散热。主要增加机体的散热，而不抑制机 体的产热，在治疗剂量下只对升高的体温降低，对正常 体温不发挥作用。氯丙嗪可以使正常体温降低。 2镇痛作用：有中等程度的镇痛作用，对常见的头痛、 牙痛、痛经、神经肌肉、关节痛等有良好的镇痛作用， 对严重创伤性剧痛和内脏平滑肌绞痛无效。 3抗炎作用： 抑制前列腺素的合成稳定溶酶体的作用抑制缓激肽的合成 4抑制血小板聚集效应：抑制血小板膜上的环氧化酶（ COX1），从而抑制血栓素A2的合成和释放，最终抑制 了TXA2诱发的血小板聚集。除阿司匹林外，其他的 NSAIDs类药物对血小板的作用是可逆的。（三）不良反应1胃肠道：烧心、恶心、消化不良、消化道溃疡甚至出 血 2血液系统：COX1-TXA2，抗血小板聚集，使聚集的血 小板解聚，可导致出血 3肾脏：PG调节肾脏血流，PG抑制，肾血流下降，肾 小球率过滤减低，个别敏感者肾衰。 4肝脏 5肺脏：在支气管炎和支气管哮喘的病人，可造成“阿司 匹林哮喘” 6过敏反应 7心血管系统：COX2可以抑制PGI2的产生，但对TXA2 的影响较小，从而使两者的平衡失调，促进血栓形成和 血管收缩，增加心血管事件的发生率。（四）总结1NSAIDs类药物根据COX的分类方法COX1特异性：只抑制COX1，小剂量的阿司匹 林。300mg/dCOX非特异性。同时抑制COX1和COX2，芬必得 ，扶他林，高剂量的阿司匹林，消炎痛等COX2选择性：抑制COX2的同时不明显抑制 COX1，较大剂量时也抑制COX1。美洛昔康、尼美 舒利COX2特异性：只抑制COX2，对COX1没活性。 在体外试验中抑制重组COX2、COX1所需浓度上的 差异一般大于100倍，如罗非昔布、塞来昔布，帕 瑞昔布（四）总结2对伴有炎症反应的疼痛，包括肿瘤，以及骨和软 组织疼痛效果肯定。甚至有研究表明，对抑制肿 瘤的转移有益。主要单独用于轻中度疼痛，也作 为合并药用于中、重度疼痛，以减少阿片类药物 的用量和副反应。 3此类药物有明显的天花板效应，即药物超过常用 剂量后治疗作用不增加，不良反应增加。 4.此类药物的蛋白结合率高（通常90-95%），所以 不主张同时使用两种ESAIDS类药物。当一种无效 时，更换另一种，可能有效。（四）总结5对乙酰氨基酚从结构 上并非NSAIDs类药物 ，几无抗炎作用，抑制 前列腺素以中枢为主， 但因具有解热止痛作用 ，也被纳入NSAIDs类 药物。对乙酰氨基酚和 曲马多、羟考酮制成镇 痛合剂，优势互补。（四）总结6.一般认为COX1是生理性酶，维持人体生理 平衡，而COX2是病理性酶，参与炎症性前 列腺素的合成。NSAIDs类药物主要通过抑制 COX2发挥抗炎作用，而通过抑制COX1产生 多种不良反应。选择性COX2抑制药可引起 血管内皮中前列环素PGI2和血小板中TXA2 失衡，促进血栓形成，增加心血管事件、心 肌梗死、中风和心力衰竭的风险。二糖皮质激素（一）概述肾上腺皮质激素分为三类：球状带分泌 的盐皮质激素，束状带分泌的糖皮质激素以 及网状带分泌的性激素。生理情况下分泌的 糖皮质激素主要影响物质代谢：糖代谢，蛋 白质代谢，脂肪代谢，水和电解质代谢。药 理作用表现为：抗炎、抗毒、抗过敏、抗休 克、免疫抑制，对心血管、血液、消化道、 中枢神经系统等的作用。因此糖皮质激素有 着广泛的临床应用。 （二）糖皮质激素在疼痛诊疗中的应用原理（二）作用机制1.抗炎作用糖皮质激素有着强大的抗炎作用：增高毛细 血管的紧张性，改善毛细血管的通透性，减少渗 出；抑制巨噬细胞的聚集、吞噬和加工处理抗原 的功能，减少炎症介质的释放；稳定溶酶体膜， 减少各种水解酶的释放；抑制纤维结缔组织的增 生。总之，它能抑制炎症早期变化，包括毛细血 管扩张、白细胞粘附于血管壁及移动、炎症细胞 的聚集、炎症介质及降解酶的释放等；在炎症后 期抑制毛细血管和纤维组织的增生及胶原的合成 ，延缓肉芽组织生成，防止粘连和疤痕组织生成 。（二）作用机制2.镇痛作用稳定神经元细胞膜、抑制背根神经节敏感化和受损神 经纤维的异位电活动、阻断神经肽合成、抑制磷脂酶A2的 活性、减轻受损神经根的炎症水肿、改善微循环、避免神 经的缺血性损伤、抑制前列腺素合成、减低后角神经元敏 感化和继发的中枢敏感化上发条现象、抑制细胞因子和炎 症产物。上发条现象是指严重和持续性损伤情况下，C类 传入纤维的重复放电使脊髓后角神经元对传入冲动的反应 性呈现进行性增加的现象，就是中枢敏化。无论是穴位注 射、痛点注射还是神经干周围注射，针尖、药物刺激了感 受器、神经末梢，加强了粗纤维的传入活动，减弱了细神 经纤维的传出活动，通过闸门学说起到镇痛作用。 （二）作用机制3.相容作用糖皮质激素可通过是收缩血管、降低 毛细血管的通透性、减慢血管对局麻药的吸 收，使通过椎间孔、通透蛛网膜绒毛和直接 透过硬膜及蛛网膜进入神经组织的局麻药量 增多，使局麻药的作用时间明显延长。 （三）糖皮质激素的毒副作用长期、大量使用糖皮质激素可产生一系列的毒副作用。局部注射起到局部药理作 用最大化和全身毒副作用最小化。（三）糖皮质激素的毒副作用w内分泌系统：因物质代谢和水盐代谢紊乱所致，如 满月脸，水牛背，向心性肥胖，皮肤变薄，座疮、 多毛，浮肿，低血钾、高血压、血糖升高，月经紊 乱 w诱发和加重感染 w消化道系统并发症 w心血管系统并发症 w骨骼肌肉系统：骨质疏松、肌肉萎缩、股骨头坏死 w神经系统 （四）总结w1949年Hench等是首先发现糖皮质激素可以 缓解类风湿性关节炎的症状，50多年来， GCS历经了滥用、怯用和逐步合理应用的三 个阶段。 w糖皮质激素的分泌通过HPA轴控制。24小时 的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该 水平只剩1/4，因此长期用药的患者应在每日 上午10时左右给药，对HPA轴的抑制作用达 到最低。（四）总结w不同激素制剂有不同特性，甲强龙和地塞米 松为水溶性制剂，对组织刺激小，混悬剂对 局部刺激大，可引起局部注射部位疼痛或疼 痛加重。得宝松，微晶体混悬液，可用于肌 肉内或硬膜外腔注射，为倍他米松磷酸钠 2mg与二丙酸被他米松5mg组成的复方制剂 ，局部注射后前者易溶于水，可被迅速吸收 而起效，后者微溶于水，缓慢经组织吸收， 维持疗效3-4周 （四）总结糖皮质激素的使用基本原则： w采用最低有效药物剂量，病情允许时即停药； w尽量进行物理治疗，避免制动，预防肌病； w防止反跳现象出现； w补钙，最低量1500mg/D； w补充维生素D，最低量400IU/D；w二磷酸盐治疗，有利于骨质重建，推荐量大于 7.5mg/D，最少应用3个月；w对患者进行糖皮质激素药物不良反应教育 。 （四）总结下列问题应予以特别关注： w排除慢性感染/机会感染的可能，使用前进行胸片X 光的检查以及结核菌素皮试(PPD)；w进行糖耐量试验，检查空腹血糖是否足够完成治疗 ； w考虑骨质疏松相关疾病的风险，骨质疏松高危人群 尤为注意，采取预防措施； w病人有严重的胃肠道溃疡性疾病时应当谨慎； w严重的高血压、心脏病应当注意。 （四）总结目前市场上销售的任何糖皮质激素注入 到蛛网膜下腔都有可能造成潜在的毒副反应 ，地塞米松毒性较小，甲强龙和曲安耐德毒 性中等，乙曲安奈德和氢化可的松可造成严 重轴突变性。 糖皮质激素直接注射到神经上 也可以产生不同程度的神经毒性反应，直接 注射到韧带或肌腱上可产生破裂。三.麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药又称阿片类镇痛药，是一 类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应 的药物。除少数作用弱的药物外，此类药物 若使用不当多具有成瘾性，但规范化用于临 床时，其止痛导致成瘾极为少见。麻醉性镇 痛药的作用机制是多方面的，主要是激动了 外周和中枢的阿片受体发挥镇痛作用，同时 激动不同位置的不同受体分别产生了此类药 物的不良反应。在脑内和脊髓内存在着 阿片受体，这些受体分布在 痛觉传导区以及与情绪行为 相关的区域，集中分布在导 水管周围灰质、内侧丘脑、 杏仁核和脊髓罗氏胶质区等 。然后又发现体内有几种内 源性阿片样肽配基。阿片受 体和内源性阿片样肽的发现 ，为解释麻醉性镇痛药的药 理理论作用提供了理论依据 。麻醉性镇痛药的分型w按化学结构分为吗啡类和异喹啉类，前者为天然的阿片生物碱，后者主 要是罂粟碱 w按来源，可分为天然阿片类（吗啡），半合成衍生物（双氢可待因和二 乙酰吗啡），和合成的阿片类镇痛药、内源性阿片肽，如-内啡肽、脑 啡肽、强啡肽。 w按镇痛强度分：强阿片类药物-镇痛作用确切，通常无封顶，用于中 度以上的疼痛治疗，如吗啡和芬太尼；弱阿片类药物-具有中等程度 一下的镇痛作用，有一定的封顶效应，如可待因、曲马多、布桂嗪。 w按受体类型可分为、受体，每一种还有不同的亚型 w按药理作用分-激动药 （吗啡、芬太尼、杜冷丁等），激动-拮抗药（ 喷他佐辛，纳布啡等），部分激动药 （丁丙诺啡）和拮抗药（纳洛酮 ）。 w注：在临床应用中，已应用纯激动药 的患者不能换用混合激动-拮抗药 或部分激动药 ，否则，可能导致戒断症状；而后者可以安全的转换为 前者。w麻醉性镇痛药的适应症：原因明确的各种中 重度疼痛的治疗。w禁忌症：过敏者，支气管哮喘、呼吸抑制、 呼吸道梗阻，颅脑肿瘤或外伤引起的昏迷患 者，孕妇w非阿片类镇痛药曲马多的作用原理。w杜冷丁慢性疼痛使用阿片类药物的治疗原则 w1.准确进行疼痛评估 w2.根据病因、症状和疾病类型制订整体治疗计划 w3.个体化治疗方案 w4.按时给药，尽量采用无创给药 w5.尽可能降低疼痛，使VAS在平静和运动时均低于4分 w6.应用辅助药物防治可能出现的并发症 w7.在神经病理性疼痛或阿片类药物治疗效果不满意时，注意 合用其他药 w8.重视患者及家