LOGO把知识装进大脑把垃圾打包带走LOGO第二十六章 肾上腺皮质激素类药Adrenocortical Hormone Agents教师：阎雪 yanxue4020163.com 绿谷201学习习目标标掌握：糖皮质激素的药理作用、临床应用、不良反 应、应用注意事项及禁忌证。熟悉：糖皮质激素的体内过程、用法及疗程；熟悉糖皮质激素的生理作用。了解：糖皮质激素的抗炎机制；了解盐皮质激素及皮质激素抑制药。肾上腺皮质位置 肾肾上腺髓质质肾肾上腺皮质质肾上腺结构与功能示意图髄質球状帯束状帯 网状帯球状帯盐皮质激素 束状帯糖皮质激素网状带性激素皮 质质肾肾上腺肾上腺皮质分泌的激素球状带带 15束状带带78网状带带7盐皮质激素糖皮质激素性 激 素 内外肾上腺皮质激素类药物球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids)醛醛固酮酮 (aldosterone); 影响水盐盐代谢谢受肾肾素-血管紧张紧张 素(Renine-Angiotensin)调节调节束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids)氢氢化可的松 (cortisol); 影响三大物质质代谢谢及其他受ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)调节调节网状带：性激素 (Sex Hormones)LOGO糖皮质激素Glucocorticoids，GCs化学结结构v化学结结构：皮质质激素的基本结结构为为甾核活性基团团：C3酮酮基、C45双键键、C20羰羰基v 糖皮质质激素与盐盐皮质质激素比较较： v GCS的特点：C17羟羟基，C11有氧或羟羟基构效关系构效关系v Modifications for anti-inflammatory actionsFCH3CH31 1双双键键键键的引入的引入 ：其抗炎作用及：其抗炎作用及对对对对糖代糖代谢谢谢谢的影响增的影响增 加加4545倍，而倍，而对电对电对电对电 解解质质质质代代谢谢谢谢的影响减小。的影响减小。 可的松 氢氢化可的松 泼泼尼松龙龙(强的松龙龙) 泼泼尼松（强的松） 2 2羟羟羟羟基的引入基的引入曲安西龙龙 地塞米松抗炎作用加强，水、钠钠潴 留作用几无变变化 3甲基的引入 抗炎作用显显著增强，但对对水、钠钠 潴留几无影响，持续时间续时间 延长长。 4 4氟的引入氟的引入 氢氢化可的松 氟轻轻松其抗炎作用与水、钠钠潴留作用也显显著增加。 小剂剂量(生理剂剂量) 调节调节 三大物质质、水、电电解质质代谢谢 大剂剂量 (药药理剂剂量) 产产生“四抗”等药药理作用 使三大物质质、水、电电解质质代谢谢紊乱不良反应应临临床应应用糖皮质激素的药理作用对物质代谢的影响 a 作用：血糖 ，肝糖元、肌糖元含量 b 机理： c 大剂剂量使用后果：血糖 糖尿 诱发诱发 加重糖尿病(禁用) 胰岛岛素分泌 （生理表现现）促进进脂肪合成， 血糖1 糖代谢谢：2 蛋白质质代谢谢 a 作用：合成 ，分解 b 大剂剂量使用后果：生长长减慢，肌肉消瘦，皮肤变变薄，骨质质疏松，淋巴组织组织 萎缩缩，伤伤口愈合延迟迟。 c 防治： 饮饮食疗疗法(高蛋白低糖) 使用同化激素3 脂肪代谢谢 a 作用：促分解，抑合成。 b 大剂剂量使用后果： 血中脂肪酸，胆固醇 动动脉硬化 血压压 激活皮下四肢脂肪酶 四肢脂肪分解脂肪重新分布于面、背及臀部 满满月脸脸、 水牛背向心性肥胖 又因胰岛岛素分泌 促进进脂肪合成脂肪重新分布 ，形成向心性 肥胖4 水、电电解质质代谢谢 a 类类似醛醛固酮酮的作用保Na+ 水钠钠潴留 水肿肿、血容量 血压压排K+ 血K+ 诱发诱发 强心甙甙中毒b 减少钙钙、磷吸收，增加尿排 血钙钙、血磷 骨质质脱钙钙 药动药动 学 脂溶性高1 口服易吸收（除氟羟氢化泼尼松）口服吸收速率与脂溶度成正比；2 氢化可的松的PB高达90%(80%与CBG结结 合，10%与白蛋白结结合），10%为为游离型； 肝、肾肾疾病时时，游离型GC增加。3 肝脏的活化（可的松，泼尼松）或灭活（还原、结合反应）。药理作用 抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等糖皮质质激素 glucocorticoidsglucocorticoids，GCsGCs1 抗炎作用 n作用强，影响面大。n非特异的对症治疗。 n在炎症反应的早期和后期都有效: 早期 减轻红、肿、热、痛； 后期 减少疤痕粘连。 抗炎作用的利弊：能减轻炎症反应所致损伤，但同时也降低了机体对致炎因子的处理能力（停药后发生炎症扩散）。炎症表现现早期：血管舒张张 血浆浆外渗 组织组织 水肿肿 WBC募集红红、肿肿、热热、 痛 功能障碍晚期：纤维纤维 母细细胞增殖 结缔组织结缔组织 增生疤痕生成 伤伤口愈合（1）抑制炎性介质质的产产生与释释放： 诱导诱导 脂皮素1的生成 抑制PLA2 AA PGE2、PGI2、LT生成 抗炎； 粘附分子及趋趋化因子的表达 白细细胞与血管内皮细细胞的粘附向炎症部位的游走与渗出 抗炎作用机制： 抑制炎性介质质 及调节调节 多种细细胞因子(cytokine)的产产生与释释放。 诱导诱导 ACE 促进缓进缓 激肽肽降解 血管扩张扩张 与疼痛抗炎；PGs的生物合成及作用LTA4 膜磷脂花生四烯酸PLA2COX （环加氧酶）5-HPETE 环内过 氧化物TXA2合成酶PGI2 PGE2PGF2TXA2甾体抗炎药LTB4LTD4 LTC4LTE4非甾体抗炎药 脂氧酶PGI2合成酶抗炎作用机制： （）调节细调节细 胞因子的产产生：抑制致炎因子白细细胞介素 (interleukin, IL) IL-1,2,6,8, 及肿肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)等的基因转录转录 ；促进进抗炎因子IL-10和IL-1受体拮抗剂剂 (IL-1 receptor antagonist)的表达。（）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗 出、水肿肿形成及组织损伤组织损伤 等。2、抗免疫作用 v巨嗜细细胞对对抗原的吞噬和处处理 ，淋巴细细胞的 识别识别 、淋巴母细细胞的增殖 ； v抑制免疫反应应中淋巴因子的产产生（如IL-1、IL -2、IFN-、TNF等）而阻断免疫细细胞内信息的 传递传递 抑制免疫过过程； v抑制免疫反应应的最终终后果炎症抑制免疫反应应全过过程v治疗疗量抑制细细胞免疫，降低过过强的免疫反应应（变态变态 反应应、自身免疫反应应及排斥反应应等），减轻轻免疫损伤损伤 。 v大剂剂量干扰扰体液免疫，抗体生成减少。弊：长长期使用可降低机体的自身防御能力，易受感染。对对抗内毒素的致死作用内毒素剂剂量小鼠死亡数 0.52 10 50 100对对照组组 15/20 17/20 20/20 10/10 可的松组组0/20 0/19 3/17 14/20 13/20可的松：1mg/鼠/d83、抗毒作用 糖皮质激素 显著提高机体耐受细菌内毒素的能力-退热，改善毒血症（DIC）；特点： 不能直接中和内毒素 对外毒素和其它毒物无影响 4、抗休克作用 加强心肌收缩缩力CO （溶酶体）膜稳定作用-减少“心肌抑制因子”的产生 解除血管痉挛，抑制血小板聚集改善微循环。是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综综合结结果 ， 也与以下因素有关： 5、其他药理作用 刺激骨髓-血中RBC、中性粒细胞、血小板淋巴细胞、单核细胞 刺激CNS-儿童惊厥。 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌-久用致消化性溃疡。LOGO分子机制与GCs受体（GCR）结结合后 发挥发挥 作用 糖皮质激素受体 在未激活的情况下 与热休克蛋白90结 合，当与糖皮质激 素结合后，HSP90离 开。糖皮质激素与其 受体结合成复合物 二聚体，移行至核 内，激活相应的基 因转录。分子机制v（1）GCR的活化： GCR广泛存在于许许多组组 织织的细细胞浆浆中，处处于非激活状态态，和几种蛋 白（HSP90、HSP70、亲亲免疫蛋白等）结结合 成为为复合体。v（2）活化的GC-R与其他转录转录 因子的相互作用 同样调节样调节 GCs发挥发挥 作用GCGC-R 结结合HSP90等蛋白脱离GCGC-R 复合物（活化的GC-R）（1）GCR的活化： GCR广泛存在于许许多组织组织 的细细胞 浆浆中，处处于非激活状态态，和几种蛋白（HSP90、HSP70 、亲亲免疫蛋白等）结结合成为为复合体。与特异性 DNA位点结结 合 （GRE; nGRE)进进入细细胞核内基因转录转录 增加或减少mRNA水平改变变生物学效应应改变变相关蛋白的水平活化的GC-R（2）活化的GC-R与其他转录转录 因子的相互作用同样调样调 节节 GCs发挥发挥 作用转录转录 中介因子共调调因子or相互作用促进进靶基因表达抑制转录转录 因子活性蛋白表达减少 IL-2、IL-4、IL5等表达抑制核因子-kB (NF-kB)表达减少炎细细胞 因子、趋趋化 因子、粘附 因子等表达抗炎、抗免疫等效应应临临床应应用v1. （小剂剂量）替代疗疗法 适用于治疗肾疗肾 上腺皮质质功能不全症（肾肾上腺危象和Addisons病） 、脑脑垂体前叶功能减退症及肾肾上腺次全切除术术后。临临床应应用 v 1（小剂剂量）替代疗疗法 v 2. 严严重感染 如：中毒性菌痢目的为为消除对对机体有害的炎症和过过敏反应应，缓缓 解症状，防止脑脑、心等重要器官的损损害，利于病人 度过过危险险期，防止某些炎症的后遗遗症，避免粘连连影 响功能。必须须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功 能，必须须伍用足量有效的抗生素； 病毒感染一般不用； 抗菌药药物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感 染严严禁使用。临临床应应用v 1（小剂剂量）替代疗疗法 v 2. 严严重感染 v 3 自身免疫性疾病、过过敏性疾病、异体器官移植排 斥反应应风风湿病、红红斑狼疮疮、肾肾病综综合征等，缓缓解症状过过敏性皮炎、血管神经经性水肿肿、输输血反应应等， 缓缓解症状临临床应应用v 1（小剂剂量）替代疗疗法 v 2. 严严重感染 v 3 自身免疫性疾病、过过敏性疾病、异体器官移植排斥反应应 v 4 抗休克（辅辅助治疗疗）感染中毒性休克为为首选选（+抗菌药药），过过敏性休克为为次选选，心源性休克要结结合病因，低血容量休克补补液。临临床应应用v 1（小剂剂量）替代疗疗法 v 2. 严严重感染 v 3 自身免疫性疾病、过过敏性疾病、异体器官移植排斥反应应 v 4 抗休克（辅辅助治疗疗） v 5 血液病 急性淋巴细细胞性白血病，再障，粒细细胞减少，血小板减少症等。临临床应应用v 1（小剂剂量）替代疗疗法 v 2. 严严重感染 v 3 自身免疫性疾病、过过敏性疾病、异体器官 移植排斥反应应 v 4 抗休克（辅辅助治疗疗） v 5 血液病 v