China Medical贝尼地平用于高血压治疗的主要药理学特征本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。批准号：NP/可力洛/006/02/14/14-02/14/15China Medical2013-2014年欧美高血压指南相继发布China Medical钙通道阻滞剂（CCB）： 中外指南推荐初始和联合治疗的主要药物之一指南初始/维持治疗联合治疗JNC 8 20141CCB / ACEI / ARB /噻 嗪类利尿剂CCB + ACEI，CCB + ARB，CCB +噻嗪类利尿剂， ACEI +噻嗪类利尿剂，ARB +噻嗪类利尿剂ACC/AHA/CDC 20132CCB / ACEI / ARB /噻 嗪类利尿剂CCB / ACEI / ARB /噻嗪类/复方制剂 ASH/ISH 20143CCB / ACEI / ARB /噻 嗪类利尿剂CCB / ACEI / ARB /噻嗪类利尿剂ESH 20134CCB / ACEI / ARB / BB /利尿剂CCB + ACEI，CCB + ARB，CCB +噻嗪类利尿剂， ACEI +噻嗪类利尿剂，ARB +噻嗪类利尿剂中国 20105CCB / ACEI / ARB / BB /噻嗪类利尿剂CCB + ACEI，CCB + ARB，CCB +噻嗪类利尿剂， CCB + BB，ACEI +噻嗪类利尿剂，ARB + 噻嗪类利尿 剂，低剂量固定复方制剂1. JAMA. 2013 Dec 18. E1-E14 2. Go AS, et al. Hypertension. 2013 Nov 15Weber 3. MA, et al. J Hypertens. 2014;32:3-15. 4. Taylor J. Eur Heart J. 2013;34(28):2108-2109. 5. 中国高血压防治指南2010China MedicalCCB作为基础降压药，优先适应症从原来老年单纯性收缩期高血压、心绞痛、颈动 脉粥样硬化、妊娠妇女继续扩大了三种适应症人群，即左室肥厚、无症状动脉粥样 硬化和黑人高血压1-2 。美国最新指南JNC 83、 ACC/AHA/CDC4、 ASH/ISH5均推荐CCB为高血压合并糖 尿病的合并用药之一。最新指南扩展了CCB在高血压患者合并多种疾病时 的推荐1. Taylor J. Eur Heart J. 2013;34(28):2108-9. 2. 中国高血压防治指南2010. 3. JAMA. 2013;Dec 18. E1-E14 . 4. Go AS, et al. Hypertension. 2013;Nov 15Weber . 5. MA, et al. J Hypertens. 2014;32:3-15.2013ESC/ESH高血压指南12010中国高血压指南2China Medical二氢吡啶类CCB： 主要通过降低外周血管阻力发挥降压作用心肌收缩力心率血管舒张外周阻力心排出量血压增加减少无影响硫氮卓酮类苯烷胺类二氢吡啶类（DHP）杨世杰.药理学.人民卫生出版社.2005China Medical二氢吡啶类CCB的降压特点张维忠.高血压杂志.2005;13(4):196-197.疗效降压疗效相对较强剂量与疗效呈正相关疗效的个体差异性较小与其他类型降压药物联合，疗效明显增强治疗禁忌症较少对血脂、血糖等代谢无明显影响长期血压控制效应和患者服药依从性较好安全性依从性China Medical传统二氢吡啶类CCB的局限性及贝尼地平研发背景1.张维忠.高血压杂志.2005;13(4):196-197. 2.Ge W.et al.Hypertension.2009;53(4):592-594.贝尼地平贝尼地平局限性局限性1,21,2 容易激发短期反射性交感活性增强 扩血管效应，易致水肿、头痛、面部潮红等不良反应 扩张肾小球出球小动脉作用较弱，不能有效降低肾小球内压，有可能减弱降压治疗中对心肾的保护主要研发方向主要研发方向1 1 全面阻滞多亚型钙通道 长效的膜控型China Medical贝尼地平化学结构式分子量：542.02规格：4 mg，8 mg适应症：原发性高血压，心绞痛贝尼地平是二氢吡啶（DHP）类钙通道阻滞剂1981年由日本研发，1991年在日本上市，2004年在中国获批高血压适应症， 2008年获批心绞痛适应症。贝尼地平中国说明书China Medical贝尼地平的药代动力学贝尼地平中国说明书吸收口服后很快被吸收，12 h达血药峰浓度血浆半衰期约12 h临床用药剂量范围内（最高8 mg）随着剂量增加药物暴露量增加进食后给药，血药浓度及生物利用度上升贝尼地平8 mg与血浆蛋白结合率为75%（1 h）主要通过肝脏CYP3A4代谢分布代谢贝尼地平8 mg给药48 h内尿中排泄量35%，粪排泄约为36%，给药后120 h内尿中排泄为36%，粪排泄约为59%。排泄China Medical贝尼地平的主要药理学特性膜介导 持续、平稳降压作用强效降压肾脏保护降低尿蛋白、延缓肾功能不全进展不良反应（尤其水肿）发生率低心率影响小12L/T/N三通道阻滞China Medical贝尼地平：持续降压，不依赖血浆药物浓度血浆浓浆浓 度（Ng/ml）平均血压压（mmHg）服用贝尼地平8 mg以后，2小时血浆药物浓度达到最高，7小时血浆药物浓度几乎检测不到。但是，降压作用却持续24小时。贝尼地平的持续降压作用与血浆药物浓度变化不相关。Noda H, et al. Jpn Pharmacol Ther.1990:18:S703-711.43210-10-201 24724检测不到原发性高血压患者6例，单次给予贝尼地平8 mgChina Medical贝尼地平的独特作用方式：膜介导贝尼地平的独特作用方式：膜介导血流中的药物分子经血管平滑肌细胞摄取后，在膜内移动并与钙通道结合。 传统型钙通道阻滞剂几小时后传统型钙通道阻滞剂贝尼地平贝尼地平China Medical膜介导可能与贝尼地平亲脂性高、膜亲和力高相关膜介导可能与贝尼地平亲脂性高、膜亲和力高相关Log PHPLC：亲脂性指数(膜亲和力)Masumoto K, et al. Yakugaku Zasshi.1995;115:213-220.硝苯地平尼群地平非洛地平氨氯地平贝尼地平Log PHPLC 用高效液相色谱法（HPLC）来测定各个药物的分配系数分配系数越大，药物脂溶性越高China MedicalSBPDBPMBP82 2864 2677 19SBPDBPMBP1.820.761.29T/P比（%）SI指数T/P比超过FDA推荐的50%以上，说明 降压效果持续性好，适合1日1次用药。SI指数越高，说明血压波动性越小， 降压越平稳。贝尼地平：高贝尼地平：高T/PT/P比值和平滑比值和平滑指数（指数（SISI）Nakajima O,et al. Arzneimittelforschung.2000;50(7):620-625.China Medical动态血压监测结果证实： 贝尼地平每日一次给药，24小时持续平稳降压汪芳等. 高血压杂志; 2004;12(4):303-306. 原发性高血压患者20例，给予贝尼地平（48 mg qd），连续服用8周 78周期间进行24小时动态血压(ABPM)监测12011010090807060DBP /(mmHg)0周78周8 16 24 8 时间/(h)舒张压0周78周1701601501401301201101008 16 24 8 时间/(h)收缩压SBP /(mmHg)China Medical有高血压的透析患者 10例，交叉法服用贝尼地平（4 mg/d）或硝苯地平控释片（20-40 mg/d）4周在各自服药的最后一天测定24小时血压，并且测定透析前后血药浓度Kojima M,et al. Nephron Clin Pract. 2004; 97: c49-53.与硝苯地平控释片相比， 贝尼地平对透析患者的血压控制更平稳2001751501251007550250（mmHg）血压9:0013:0017:0021:001:005:009:00服用硝苯地平控释片 服用贝尼地平透 析24小时血压监测China Medical贝尼地平的主要药理学特性膜介导 持续、平稳降压作用强效降压肾脏保护降低尿蛋白、延缓肾功能不全进展不良反应（尤其水肿）发生率低心率影响小21L/T/N三通道阻滞China Medical目前明确与心血管效应相关的三亚型钙通道及作用已知电压依赖性钙通道分L、N、P、Q、R、T共6型，分布于不同细胞。临床常用的钙通道阻滞剂主要仅作用于L型。血管平滑肌（大血管、肾入球小 动脉等） 心肌、房室结 外周血管扩张，血压降低 抑制冠脉痉挛L-L-型型血管平滑肌（微血管、冠状动 脉、肾出球小动脉等） 窦房结 扩张肾小球出球小动脉 控制心率神经细胞为主肾脏 抑制交感神经激活，控制心率 扩张肾小球出球小动脉T-T-型型N-N-型型组织分布阻滞效果China Medical贝尼地平：三亚型钙通道阻滞贝尼地平硝苯地平非洛地平不同钙通道阻滞剂对非洲蟾蜍卵母细胞上表达的L、T、N型钙通道的阻滞作用荒川规矩男.高血压杂志.2005;13:67-72.T-型L-型N-型阻滞率（%）China Medical三亚型钙通道阻滞临床三亚型钙通道阻滞临床效应效应 1 1：血压更易控制：血压更易控制Ge W.et al.Hypertension.2009,53(4):592-594.相较于传统L钙通道阻滞剂，同时 阻滞L/T通道更容易使血压达标。近期一项临床研究发现，氨氯地平 转换为贝尼地平后，超过80%的高 血压患者血压显著下降或达到更优 血压控制。China MedicalP0.3 g/g.Cr）患者UPE显著下降，且独立于血压变化China Medical一项回顾性、“真实世界”、对照观察纳入286例CCB+ARB联合降压的门诊患者，观察4年肾脏终点事件：Scr为基线水平的2倍对比联合氨氯地平和硝苯地平， 联合贝尼地平的肾脏终点发生率更低Yamada H,et al.Arzneimittelforschung.2010;60:64-70.(年)60.040.020.00.00123480.0贝尼地平联合组贝尼地平联合组 vs 硝苯地平联合组贝尼地平联合组 vs 氨氯地平联合组 * P0.0* P0.0有风险患者数 贝尼地平 53 41 29 19 4 氨氯地平 113 84 50 28 15 硝苯地平 120 72 41 23 12