糖尿病溃疡抗生素治疗的药学监护四川大学华西医院药剂科刘春雨一、概述（）糖尿病溃疡是糖尿病的一种常见的并发症，以四 肢常见，尤其是足部。而糖尿病溃疡常常并发细菌感染 。一方面糖尿病会使患者机体的抵抗力下降, 使得感染 不易控制, 另一方面细菌感染又进一步加快糖尿病溃疡 的发展, 形成互为因果的恶性循环，所以，糖尿病溃疡 的抗生素治疗具有挑战性和其自身的特点。临床药师在此过程中可以发挥积极的作用。结合临床药学实践，对糖尿病溃疡抗生素治疗的 药学监护做些交流。一、概述（2）一、概述（3）糖尿病患者: 约50的住院日与溃疡和感染有关1 有溃疡患者比没有溃疡患者的住院时间长592 仅治疗感染溃疡的直接费用约需 $17,500 (1998，不 包括截肢者) 31. Lipsky BA et al. Lancet. 2005;366:16951703. 2. Frykberg RG. Adv Wound Care. 1999;12:139141. 3. Tennvall GR et al. Clinical Infect Dis. 2004;39(suppl 2):S132S139.二、糖尿病感染的机理1. Armstrong DG et al. Diabetes Technol Ther. 2004;6:167177. 2. Lipsky BA et al. Clin Infect Dis. 2004;39:885910.缺血愈合受损1血氧、营养、抗生素供给差1植物神经 皮肤干燥、皲裂1 感觉神经 无法感知损伤1 运动神经 生物力学异常2中性粒细胞功能受损1,2糖尿病溃疡感染神经病变免疫病变血管病变三、糖尿病溃疡感染分级（1）伤口无脓液或发炎症状（化脓、红肿、疼痛、压痛、发热、或硬 结）有两项或两项以上的感染症状，溃疡周围的红肿范围2 cm, 并且 感染局限于皮肤或皮下浅表组织，没有其他的局部或全身病变感染明显但病人代谢稳定、无全身性症状，并且至少有一项下列 症状：蜂窝组织炎的范围 2 cm, 淋巴管改变, 炎症扩散到皮下筋 膜、深部组织脓肿, 坏疽, 以及涉及到肌肉、肌腱、关节或骨出现全身性的感染症状或代谢不稳未感染 未感染 1 1轻度轻度 2 2中度中度 3 3重度重度 4 4PEDISPEDIS临床感染表现临床感染表现 分级 得分分级 得分PEDIS = perfusion, extent/size, depth/tissue loss, infection, and sensation.Lipsky BA et al. Clin Infect Dis. 2004;39:885910.三、糖尿病溃疡感染分级（2）四、糖尿病溃疡感染的治疗目标 未发热48 hours WBC1 Staphylococcus species In another multicenter trial in patients with diabetic foot infection, MRSA was isolated from 25/361 patients (7%)2 MRSA is isolated in both inpatient and community settings3 MRSA isolation is associated with2: Previous antibiotic therapy Worse clinical outcomes1. Citron DM et al. Bacteriology of diabetic foot infections (DFI): 1640 isolates from 473 specimens abstract. IDSA; 2005. 2. Lipsky BA et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1724. 3. Lipsky BA et al. Clin Infect Dis. 2004;39:885904.MSSA (n=18)*MRSA (n=12)* Patient CharacteristicsAge57.4 (4172) years56.8 (4075) yearsDuration of DM 10.4 (6.417.1) years11.2 (7.118) yearsNeuropathic ulcers 50.0%58.3%Ulcer area2.74 (0.257.2) cm22.64 (0.1610.5) cm2Number of organisms0.8 (02)1.1 (03)HbA1c9.0% 0.5%8.9% 0.7%Creatinine165.4 42.1 mmol/L148.8 13.8 mmol/LCourseTime to healing17.8 (824) weeks35.4 (1964) weeksAmputations225.2 感染病原菌（5） MRSA and MSSA 的影响Tentolouris N et al. Diabet Med. 1999;16:767-771.5.2 感染病原菌（6） 铜绿假单胞菌 P. aeruginosa may be an “environmental” pathogen1 P. aeuruginosa has been associated with the following foot-infection syndromes2: Ulcer that is macerated because of soaking Long duration nonhealing wounds with prolonged, broad-spectrum antibiotic therapy In 2 clinical trials in patients with diabetic foot infections: 9% of 473 specimens were P. aeruginosa 3 In the second study, Pseudomonas species were recovered from 7% (27/361) of patients41. Lipsky BA et al. Lancet. 2005;366:16951703. 2. Lipsky BA et al. Clin Infect Dis. 2004;39:885904. 3. Citron DM et al. Bacteriology of diabetic foot infections (DFI): 1640 isolates from 473 specimens abstract. IDSA; 2005. 4. Lipsky BA et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1724.5.2 感染病原菌（7） 国内报道六、糖尿病溃疡感染抗生素选择选择原则（一） 抗生素的经验治疗应依据感染程度和可能的病原菌选 择抗生素(B-II). 对最近未使用过抗生素的轻中度感染患者，通常仅需 要针对革兰氏需氧球菌用药 (A-II). 没有必要常规地使用广谱抗生素进行经验性治疗，但 对重度感染的患者，要依据培养结果和药敏试验选择使 用广谱抗生素 (B-III). 六、糖尿病溃疡感染抗生素选择选择原则（二） 必须考虑患者最近使用过的抗生素和本地的抗生素药敏报表 ，尤其需要考虑耐药菌株的情况如 MRSA. 确切的抗生素治疗必须建立在细菌培养结果、药敏试验的基 础上，尤其是经验治疗的临床反应。 (C-III). 避免对未感染的溃疡使用抗生素，现有的证据不支持对无临 床感染的溃疡进行抗生素治疗 （破坏皮肤正常菌群、引起耐药 和条件致病菌的入侵）(D-III). 对清创后溃疡组织菌落计数 106 CFU/g 或有-溶血链球菌， 可以局部使用抗生素以降低溃疡面的细菌水平. 一旦达到菌群平 衡，要停止局部使用抗生素，减少抗生素可能的细胞毒性作用和 耐药菌株的发生 (Level I)六、糖尿病溃疡感染抗生素选择影响因素 影响糖尿病溃疡感染抗生素治疗的因素包括：Lipsky BA. Clin Infect Dis. 2004;39:S104S114.胃肠道吸收功能 潜在的药物毒性 当地的抗生素药敏报表 社保及费用 病人意见 临床文献感染临床程度 病原菌 (已知或可能的) 最近使用过的抗生素 感染部位的血管状况 抗生素的过敏情况 肝肾功能六、糖尿病溃疡感染抗生素选择IDSA 推荐的抗生素方案（1）agent(s) Mild Moderate Severe双氯西林 yes 克林霉素 yes 头孢氨苄 yes TMP/SMX yes yes 阿莫西林/克拉维酸 yes yes 左氧氟沙星 yes yes 头孢呋辛 yes 头孢曲松 yes六、糖尿病溃疡感染抗生素选择IDSA 推荐的抗生素方案（2）agent(s) Mild Moderate Severe氨苄西林/舒巴坦 yes 利奈唑酮 氨曲兰 yes 达托霉素氨曲兰 yes 头孢呋辛 甲硝唑 yes 替卡西林/克拉维酸 yes 哌拉西林/他唑巴坦 yes yes 左氧氟或环丙沙星克林霉素 yes yes 亚胺培南/西司他丁 yes 万古霉素头孢他啶 甲硝唑 yesLipsky BA et al. Clin Infect Dis. 2004;39:885910.七、药学服务 7.1 抗生素的用法用量 7.2 治疗相关问题 7.3 药物相互作用 7.4 药物动力学作用 7.5 药源性疾病 7.6 用药教育Severity Route DurationLipsky BA et al. Clin Infect Dis. 2004;39:885910.7.1 抗生素的用法用量（）Soft tissue only Mild Topical or oral 12 weeks; up to 4 weeks if slow to resolve Moderate Oral (or initial IV) 24 weeksSevere Initial IV then 24 weeksswitch to oral Bone or joint No residual infected tissue IV then consider oral25 days Residual infected soft tissue IV then consider oral 24 weeks Residual infected (viable) bone IV then consider oral 46 weeks No surgery, or residuald