EGFR-TKI耐药后治疗策略酪氨酸激酶：单药用于晚期治疗无法根治疾病分期药物中位TTP参考文献CML原始细胞危象伊马替尼10月Sawyers et al, 2002 (缓解持续)GIST晚期伊马替尼17月Heinrich et al, 2004 (无事件生存)肺癌晚期吉非替尼/ 厄洛替尼9-10月Mitsudomi et al, 2009 Rosell et al, 2012肺癌晚期克唑替尼10月Camidge et al, 2011黑色素瘤晚期Vemurafenib7月Sosman et al, 2012重复活检：观察越多，发现越多Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.同时有 EGFR扩增机制不明SCLC转化T790MTKI获得性耐药的临床定义lEGFR TKI单药的治疗l存在EGFR敏感突变l或客观临床获益l疾病进展(RECIST标准)肿瘤评价SD(大于6个月)肿瘤评价CR或PRJackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.问题一：基于影像学评估的 RECIST标准是否适用于TKI的耐药？ (Continuous treatment beyond progression)l61名EGFR M+ 获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验EGFR-TKI停药后的疾病“复燃”EGFR TKIPD获得性耐药721 天 洗脱期临床试验14 disease flare47 completed washoutmPFS19个月Chaft, et al. Clin Cancer Res 201123% 发生疾病快速进展导致住院或死亡（flare） 中位发生时间：停药后8天相关因素: TTP短(P=0.002), 胸膜转移(P=0.03), CNS转移 (P=0.01), 与T790M无关仍有依赖TKI控 制的肿瘤获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验l184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNS PDl自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.局部治疗方法N=18肺15射频消融(RFA)2放疗2肺叶切除7楔形切除1全肺切除3淋巴结放疗 (纵隔/锁骨 上)1肾上腺切除20 00 12243648204060801002040608010012243648600时间 (月)时间 (月)无进展生存率 总生存率 PFS (%)OS (%)局部消融联合持续TKI治疗单个病灶进展患者l来自科罗拉多大学的65例致癌基因驱动癌症 (EGFR突 变或ALK阳性)l所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼lPFS 1定义为进展9个月，无继发EGFR T790M；另2例易瑞沙再次治疗后PFS9.5年)活化EGFR突变患者对吉非替尼(30%)或厄洛替尼 (70%)治疗获得性耐药lRR 4%；SD 63%；中位无EGFR-TKI治疗间期5个月 (范围2-46 个月)l无EGFR-TKI间期越长，TTP获益越大无EGFR-TKI治疗间期6个月 vs. 5年 (n=28)性别：男/女 (%)29.3/70.710.7/89.3吸烟状态：否/是/未知 (%)64.8/32.2/3.078.6/17.9/3.6分期：IIIA/IIIB/IV (%)1.5/19.7/80.30/28.6/71.4WHO PS：0/1/2/未知 (%)18.3/69.1/12.6/0.632.1/64.3/3.6/0.0组织学：腺癌/鳞癌/大细胞癌/其他 (%)90.3/7.3/0.9/2.796.3/0/3.6/3.6中位治疗时间 (天)267.0926吉非替尼再次挑战 (%)19.450.0进展后继续吉非替尼治疗 (%)27.839.3再次挑战：OSNamba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P. 100806040200 0200400600800100012001400时间 (天)吉非替尼再挑战 (n=65)：中位1272天 未接受吉非替尼再挑战 (n=270)：中位774天P0.001OS (%)吉非替尼再次挑战OS的COX分析Namba Y, et al. 2012 ESMO, abstract 1253P. 单变量分析多变量分析点估计值95%CIP值点估计值95%CIP值下限上限下限上限性别女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年龄5160/500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.02696170/500.9450.5831.5310.9360.5701.5397180/501.2800.7752.1151.2270.7302.06481/501.4800.6733.2542.0870.9364.652组织学腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452PS连续值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸烟状态连续值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次给予 吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002问题三：获得性耐药患者的管理策略？晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI 临床失败模式与后续管理研究人群分组因素Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.三种临床失败模式57.3% (130/227)24.2% (55/227)18.5% (42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9. 疾病控制3个月 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 症状评分达到2 疾病控制6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 症状评分达到1 疾病控制3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分达到1不同失败模式的生存分析N中位(月)P 爆 发1309.3缓 慢4212.90.007局部559.2N中位P 爆 发13017.1缓 慢4239.43个月 RECIST评价：厄洛替尼治疗后PR或CR的患者或 EGFR外显子19或21突变 EGFR突变与MET扩增的患者PD后病灶活检停止厄洛替尼治疗2周 接受阿法替尼 40mg/d PO，治疗2周阿法替尼40mg PO 每日并联合西妥昔单抗 每2周静脉用药 (I期临床研究的剂量)Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.EGFR突变状态与MTD时的最佳疗效l确认的RR：40%；临床获益率：90%Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.70 60 50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -10001648122024283236404448自基线减小的最大比例 (%)T790M+T790M-无突变无价值全新的抗EGFR T790M突变选择型的 EGFR激酶抑制剂Zhou WJ, et al. Nature 2009; 462:1070-1074.NNNHYNNX CINH020406080100020406080100020406080100200180160140120 1001008060402004,000 3,000 2,000 1,00010080604020 04,000 3,000 2,000 1,00010080604020 04,000 3,000 2,000 1,0001008060402004,000 3,000 2,000 1,000100806040200 H3255PC9H1975PC9 GRE746_A750/T790ML858R/T790ME746_A750L858RIC50 (Nm)IC50 (Nm)CL-387,785 HKI-272 WZ3146 WZ4002 WZ8040WZ3146 X=O, Y=HWZ4002 X=O, Y=OMeWZ8040 X=S, Y=H易瑞沙通过MET扩增引起的TKI耐药对照 (%)对照吉非替尼吉非替尼吉非替尼浓度Engelman et al. Science 2007; 316:1040.克服EGFR TKI耐药的治疗策略(进行中的研究)机制策略临床研究 (例)T790MEGFR抑制剂的联合 T-790M特异性TKI MET+PI3K抑制剂 Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗 CO-1686, AP26113 GDC-0973+GDC-0941 AUY922C-MET扩增EGFR+c-MET抑制剂厄洛替尼+克唑替尼 Dacomitinib+克唑替尼SCLC转化铂类 /依托泊苷+/-EGFR TKI无PIK3CAEGFR+PI3K抑制剂吉非替尼+BKM120 厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制剂联 合 Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗 厄洛替尼+AUY922EGFR mut+ NSCLCResistanceEGFR TKI- T790M - MET amp - HGF overexp - MiscNew agentsChemotherap yEGFR TKI continuation + chemotherap y获得性耐药的治疗策略Local therapy RT, SurgeryT790M mutationMet ampPIK3CASCLCHER2-ampMAPK1 ampAXL expressionSequist et al Sci Trans Med 2011Cheung HW et al Cancer Discovery 2011Etcan et al Cancer Discovery 2012Takezawa et al Cancer Discovery 2012Zhang et al Nature Genetics 2012 总结l几乎所有接受靶向治疗的患者都会因为耐药的出现而复发l耐药受到一系列不同的分子学机制调控l单个患者中会出现多重耐药机制l以耐药为靶点的联合治疗策略很有可能对治疗结局有最大 的影响l目前工作的终点在于发现其他类型的耐药，包括CNS的耐 药机制临床实践中的问题l建议靶向治疗失败的患者再次接受耐药肿瘤活检与参加临 床研究l当出现机会时，考虑对耐药部位给予较为激进的局部治疗l由于脑部和脑膜复发常见，因此应监测CNS，尤其是 EGFR基因突变阳性NSCLC患者l合适时在全身治疗方案中维持TKI谢谢