抗菌药物的管理和临床使用郑志昌 贵阳医学院附属医院 E-mail: zhengzchotmail.com一、抗菌药物的管理抗菌药物基本状况1、自从1935年第一个磺胺药应用于临床和1941 年青霉素问世后，抗菌药物迅速发展，目前应用 于临床的已有200余种。2、临床应用最多的药物，占全部用药30-50%； 文献报道门诊处方开具抗菌药物大于50%，住院患者使用率高达80%，其中使用广谱抗菌药物和联合使用大于2种抗菌药物占58%（国际平均30%）关于抗菌药物不合理应用1、应用抗菌药物缺乏明确用药指征2、临床医生缺乏完整的抗菌药物知识，抗菌药物 用药方式不当3、存在过分依赖抗菌药物的思想，致使外科预防 用药过多4、不重视与抗菌药应用有关的病原检查，抗菌药物用药无的放矢5、农业与畜牧业抗菌药物使用较为普遍抗菌药物不合理应用的后果1、药源性疾病：每年约有三万名儿童因不恰 当地使用耳毒性药物而造成耳聋 ；在225例药源性死亡中，由抗菌药物引起的死亡 为97例，占43.1。 2、导致药物资源的巨大浪费：1998年统计，不合理使用第3代头孢这一项，就使我国每年浪费卫生资源7亿元 3、细菌的耐药率显著上升 4、药品不良反应：抗菌药物占1/3细菌的耐药率显著上升由于青霉素G、红霉素的广泛应用，肺炎链球菌对 青霉素耐药的比例已经从1995年的5%增加到2004 年的35%，对大环内醋类抗菌药耐药的比例高达 70%;耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的比例 已经从1989年的20%增加到2003年的50%左右;由于 三代头抱菌素的广泛使用，导致广谱内酰胺酶革 兰阴性肠杆菌科细菌比例也逐年迅速上升，部分 地区已达到40%;喹诺酮类抗菌药物在我国应用不 到20年，大肠埃希菌的耐药率已经达60%一70%我国细菌耐药趋势（金葡菌）我国细菌耐药趋势（大肠埃希菌）我国细菌耐药趋势（铜绿假单胞菌）我国抗菌药物管理困难的原因1、抗菌药物仿制品多，市场恶性竞争 2、医院临床分科过细，许多专业医生的抗菌药物 识陈旧老化 3、受媒体广告影响，公众用药混乱 4、缺乏抗菌药物规范使用的指导原则和用药指南 5、医药购销过程及医生开具处方是存不良现象 6、非人用抗菌药物应用过多抗菌药物临床应用指导原则定位：明确指出是指导性原则，不同于临床用药指南，各地可根据具体情况制定适合临床的“抗菌药物临床使用指南” 目的：规范医疗机构和医务人员用药行为， 推动合理使用抗菌药物抗菌药物临床应用的基本原则1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物。 2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏 感试验结果选用抗菌药物 3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订 抗菌药物的联合应用要有明确指征原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种 或2种以上病原菌感染。 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等 重症感染。 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感 染，如结核病、深部真菌病。 药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少抗菌药物预防性应用的基本原则外科手术预防用药错误：过早用药、过长时间用药以及药物选择错误 外科手术预防用药目的：预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染 ，并非预防手术期间所有感染外科预防用 给药方法接受清洁手术者，在术前0.52小时内给药，或 麻醉开始时给药，使手术切口暴露时局部组织中 已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物 浓度。如果手术时间超过3小时，或失血量大 (1500 ml)，可手术中给予第2剂。抗菌药物的有 效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小 时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况 可延长至48小时。 抗菌药物实行分级管理A.非限制使用 ：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐 药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物。 B.限制使用 ：与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗 效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在 局限性，不宜作为非限制药物使用。 C.特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加 保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物； 新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资 料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。分级管理的医生处方限制非限制使用抗菌药物处方：临床医师可根据 诊断和患者病情开具 限制使用抗菌药物处方：应经具有主治医师 以上专业技术职务任职资格的医师同意， 并签名 特殊使用抗菌药物处方：经抗感染或有关专 家会诊同意，处方需经具有高级专业技术 职务任职资格医师签名。卫生部办公厅通知卫办医政发200938号 以严格控制类切口手术预防用药为重点 ，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应 用的管理 严格控制氟喹诺酮类药物临床应用 严格执行抗菌药物分级管理制度 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作 ，建立抗菌药物临床应用预警机制卫生部规定的“特殊使用”类 抗菌药物第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻 利等； 碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南/西司他丁、美罗 培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等； 多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉 素、替考拉宁、利奈唑胺等； 抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（ 口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂 ），两性霉素B含脂制剂等 细菌耐药预警机制 对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应 及时将预警信息通报本机构医务人员。 对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应 慎重经验用药。 对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应 参照药敏试验结果选用。 对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应 暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐 药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。常见手术预防用抗菌药物表 手术名称 抗菌药物选择 颅脑手术 第一、二代头孢菌素；头孢曲松 颈部外科（含甲状腺）手术 第一代头孢菌素 经口咽部粘膜切口的大手术 第一代头孢菌素，可加用甲硝唑 乳腺手术 第一代头孢菌素 周围血管外科手术 第一、二代头孢菌素 腹外疝手术 第一代头孢菌素 胃十二指肠手术 第一、二代头孢菌素 阑尾手术 第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑 结、直肠手术 第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑 肝胆系统手术 第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢 哌酮或头孢哌酮/舒巴坦 胸外科手术(食管、肺) 第一、二代头孢菌素，头孢曲松 心脏大血管手术 第一、二代头孢菌素 泌尿外科手术 第一、二代头孢菌素，环丙沙星 一般骨科手术 第一代头孢菌素 应用人工植入物的骨科手术 第一、二代头孢菌素，头孢曲松 (骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术) 妇科手术 第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道 时可加用甲硝唑剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给 药）二、抗菌药物药动学(PK)药效学 (PD)的临床应用细 菌人 体 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是 确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PK PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。抗菌药物药动学(PK)药效学(PD)的临床 应用药代动力学(PK)：探讨药物进入机体后的命 运，即机体对药物的吸收、分布、代谢与 排泄规律； 药效学(PD)：研究药物作用于机体发挥药 理作用的过程。药物发挥药理作用，必须 与机体特定部位结合(受体、酶)，这种特异 结合需具有一定强度与持续一定时间。血药浓度曲线抗菌药物的药代动力学1.吸收：吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等。 2.分布：表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。 3.代谢：肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转化的主要酶系。 4.排泄：大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2 ) 消除速率常数(Ke)药物清除率(CL)。 药代动力学(PK)参数介绍AUC和生物利用度AUC为血药浓度-时间曲线下面积，可代表一次用药后的 吸收总量，反映药物的吸收程度即生物利用度。 生物利用度指药物剂型中能被吸收进入体循环的药物相对 量及速度，一般用%或分数表示。 绝对生物利用度F%=AUC(po)/Dose(po)AUC(iv)/Dose(iv) x100% 相对生物利用度Fr%=AUCt/DosetAUCs/Doses x100%药代动力学(PK)参数介绍生物半衰期（t1/2) 指体内药量降至一半所需的时间，是用来定量地表示药物消除过程的 主要参数之一，故又称为消除半衰期。一般连续给药6.64个t1/2后，血 药浓度可达稳态血药浓度。 表观分布容积（V） 指药物在体内达到平衡时，体内药量和血药浓度之间的比例常数。 V=X/C 单位：升 V=5L, 主要分布在循环系统中； V=10-20L，为细胞外液分布； V=30-40L，全身体液分布； V100L，大大超过体液容量，说明药物在组织内大量储存。 * 表观分布容积没有真实的解剖学意义！药代动力学(PK)参数介绍稳态和稳态血药浓度(Css) 静脉恒速给药或按一定时间间隔口服或肌注一定剂量的药 物，血药浓度都会随着时间的推移逐渐升高，经五个t1/2 后，血药浓度基本维持一个相对稳定水平，此时在单位时 间内摄入的药量与被清除的药量大致相等，称为稳态。达 稳态后的血药浓度称为稳态血药浓度。 重复给药达稳态后的血药浓度有一定的波动，波动的大小 取决于药物的半衰期和给药间隔，半衰期短或给药间隔长 ，血药浓度的波动大，反之波动小。 Css,max 、Css,min和平均稳态血药浓度 Css,max-峰浓度；Css,min-谷浓度 平均稳态血药浓度=AUC0- /抗菌药物的药效动力学参数1