双管齐下 更多获益二甲双胍控制不佳患者的优选联合药物中国2型糖尿病患者的血糖控制* 达标率仅为26.8%Pan C, et al. Curr Med Res Opin. 2009 Jan;25(1):39-45调查调查 了中国30家三甲医院的糖尿病专专科中心 （N=2702）* 中国标标准二甲双胍单药治疗无法长期控制血糖67890246810 随机分组组后的时间时间 （年）平均 HbA 1c（%）UKPDS研究二甲双胍饮饮食中国标标准EASD/ADA标标准UKPDS 34. Lancet. 1998;352(9131):854-65.6.5指南推荐 2009年ADA/EASD糖尿病共识DAVID M. NATHAN,et al. Diabetes Care.2009, 32:193203.诊诊断时时：生活方式+二甲双胍生活方式+二甲双胍 + 基础础胰岛岛素生活方式+二甲双胍 + 强化胰岛岛素步骤骤2步骤骤1生活方式+二甲双胍+吡格列酮酮生活方式+二甲双胍+GLP-1激动剂动剂生活方式+二甲双胍+吡格列酮酮+磺脲类脲类生活方式+二甲双胍+基础础胰岛岛素层层1：充分验证验证 的核心治疗疗层层2： 尚未充分验证验证 的治疗疗生活方式+二甲双胍 + 磺脲类脲类步骤骤3磺脲类药物与二甲双胍机制互补De Fronzo J. Diabetes 1988; 37:667687. 糖尿病分会.中华内分泌代谢杂 志.2008;24(2):2a1-222型糖尿病胰岛岛素抵抗肝糖生成 葡萄糖摄摄取-细细胞分泌缺陷胰岛岛素分泌缺乏 遗传遗传 因素及环环境因素如肥胖, 缺乏运动动的生活方式等2型糖尿病的主要发发病机制增敏剂剂 (二甲双胍)促泌剂剂 （磺脲类脲类 ）亚莫利第三代磺脲类药物 双重作用机制胰外作用生理性促进进 胰岛岛素分泌亚亚莫利IRHbA1c亚莫利 独特的结合位点与受体快速结合，迅速解离亚莫利与磺酰脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点（ 140kDa亚单位）不同，快速结合，迅速解离 K+K+亚亚莫利 （格列美脲脲） 格列苯脲脲增溶作用格列苯脲脲格列美脲脲65 kDa140 kDa65 kDa140 kDa 细细胞膜磺酰脲酰脲 受体 钾钾通道Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80. 亚莫利具有优秀药代动力学 快速结合，迅速解离 亚亚莫利与结结合受体的解离速度比 格列苯脲脲快8-9倍 亚亚莫利与受体的结结合速度比格列 苯脲脲快2.5-3倍迅速解离、低血糖少0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 分 钟钟亚亚莫利 格列苯 脲脲10080604020结结合的 3H 磺脲类脲类 (%)3H磺脲类脲类 与 细细胞的解离动动力学结结合的 3H磺脲类脲类 (最大 % )亚亚莫利 格列苯 脲脲0510 15 20 25 30 35 40 45 分 钟钟806040201003H磺脲类脲类 与 细细胞的结结合动动力 学快速结结合、快速起效Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77. 一项项体外实验实验，采用Scatchard曲线线分析3H磺脲类脲类与 体外培养的大鼠胰岛岛细细胞瘤RINm5F的结结 合和解离速度，以明确格列美脲脲和格列苯脲脲与结结合受体结结合和解离动动力学的不同亚莫利同时改善第一相和第二相胰岛素分泌一项评价格列美脲对2型糖尿病患者胰岛素敏感性及分泌作用的研究入选了11例肥胖的2型糖尿病患者，在用格列美脲治疗(2-16mg/天)前、治疗中都进行了正常葡萄糖及高糖钳夹试验160 180 200 220 240 260 280 300 时间时间（min）5004003002001000血浆浆胰岛岛素水平（pmol/L）高糖钳夹试验钳夹试验对对照组组治疗疗中治疗疗前11例2型糖尿病患者和7例正常人对对照 格列美脲脲：216mg/天Korytkowski M,et al. Diabetes Care. 2002;25:1607-11亚莫利生理性促胰岛素分泌 依赖血糖和药物浓度水平一项项体外实验实验 ，研究格列美脲对脲对 人体胰岛细岛细 胞的作用，将分离的胰岛细岛细 胞放入不同 浓浓度的格列美脲脲和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓浓度下，评评介 0、 1、10、100 mol/L格列美脲对脲对 胰岛岛素分泌的影响， 以确定胰岛细岛细 胞对对不同浓浓度葡萄糖和格列美脲脲的反应应Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41葡萄糖浓浓度 (mmol/L)胰岛岛素分泌量*( (U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲脲浓浓度 (mol/L)*分离的人胰岛岛亚莫利独特的胰外作用 改善胰岛素抵抗亚莫利通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达，增加葡萄糖 转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取，改善胰岛素抵抗 Meller,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33.Volk et al. Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.目的: 评价亚莫利对胰岛素抵抗作用10 名有胰岛素 抵抗的T2DM 后代冻干亚莫利0.15 M 盐水3步正糖钳夹及持续静脉胰岛素滴注 (0.5, 1.0, and 1.5 U/kg/min);以生长抑素抑制亚莫利 刺激的胰岛素分泌冻干亚莫利0.15 M 盐水随访1随访2结论: 亚莫利可改善胰岛素抵抗状态设计: 安慰剂对照;双盲;随机; 交叉;亚莫利可改善胰岛素抵抗状态亚莫利可改善胰岛素抵抗状态024680.511.5* P 0.025葡萄糖滴注率 mgkg-1min-1PlaceboGlimepiride胰岛素滴注率 Ukg-1min-1在相同胰岛素水平下，亚莫利组葡萄糖滴注浓度更高，说明亚莫利可改善胰岛素抵 抗状态。Overkamp, et al. Diabetes Care 2002;25(11): 2065-73 亚亚莫利 较较格列苯脲节约脲节约 内源性胰岛岛素前瞻性、双盲、对对照研究，比较较格列美脲脲和格列苯脲脲在降糖同时时的胰岛岛素水平纳纳入的1044例既往用格列苯脲脲治疗疗的2型糖尿病患者（FPG13.9 mmol/），随机接受格列美脲脲 1mg/天或格列苯脲脲2.5mg/天治疗疗，并逐步加大剂剂量以维维持FPG8.3mmol/L，共治疗疗1年Draeger KE, et al. Horm Metab Res 1996;28(9): 419-253 14.2%14.2%亚亚莫利（n=524 ）格列苯脲脲（n=520）8.3%节约节约 41%胰岛岛素分泌(%)达到相同的降糖作用下血清胰岛岛素水平的增加P=0.041联合二甲双胍 亚莫利更有效改善胰岛素抵抗和细胞功能一项前瞻性研究，纳入70名2型糖尿病患者，患者糖尿病病程不超过10年，HbA1c8%、空腹血糖 126 mg/dL, 餐后血糖140 mg/dL，诊断后未接受治疗或磺脲类单药治疗随机分成3组：二甲双胍+生活方式干预;二甲双胍+亚莫利+生活方式干预;生活方式干预，评估3种 抗糖尿病治疗方案对胰岛素抵抗和细胞功能的作用Bermdez-Pirela VJ,et al. Am J Ther. 2007;14(2):194-202 -22 -27.8-20.4-52.4-65.3*-46.9108.9164.589.350100150200-100-500自基线线的变变化率（%）二甲双胍+亚亚莫利组组与其他二 组组相比：* P0.05二甲双胍(500mg tid) +生活方式干预预 (n=29)二甲双胍(500mg tid) +亚亚莫利(0.5mg qd) +生活方式干预预 (n=21)生活方式干预预 (ADA推荐的饮饮食+运动动) (n=9)空腹胰岛岛素HOMA-IRHOMA-联合二甲双胍 亚莫利强效降糖与格列苯脲相似一项随机、双盲、多中心临床试验纳入了152名入组前3个月接受了二甲双胍，或格列苯脲单药治疗，或ADA推荐的营养治疗，但血 糖控制不佳的2型糖尿病患者随机分为两组：二甲双胍 1000mg+亚莫利 2mg或+格列苯脲 10mg治疗12个月Gonzlez-Ortiz M,et al. J Diabetes Complications. 2009;23(6):376-9格列苯脲脲+二甲双胍 (n=76)亚亚莫利+二甲双胍 (n=76)治疗疗12个月后自基线线的变变化 （%）2.52.01.51.00.50P=0.9454.1 4.0空腹血糖餐后血糖4.3 4.2P=0.291治疗疗12个月后自基线线的变变化 （mmol/L）543210P=0.7122.0 2.1HbA1c9.613.89.57.8*12.0*8.1*HbA1c (%)6.57.07.58.08.59.09.510.0A1CPBGFBG7.08.09.010.011.012.013.014.0mmol/ L终点 (联合亚莫利 1-4mg/天 治疗后)基线 (单纯饮食或用二甲双胍和或阿卡波糖治疗)多中心, 开放性、非对照性临床研究129例单纯饮食或用二甲双胍和或阿卡波糖治疗控制不佳的2型糖尿病患者入选患者均在原治疗基础上联合格列美脲1-4 mg， 每日早餐前顿服，治疗1 6周Zhang Jun-qing et.al Chin J Clin PharmacoI vd19 No, 6, Dec, 2003*P0.001( 终点vs. 基线)亚莫利联合二甲双胍/ 阿卡波糖降糖效果显著联合二甲双胍 亚莫利较吡格列酮降糖起效更快一项为项为期28周的多中心、随机、平行、开放、加量研究研究纳纳入了203名二甲双胍（平片：1-2.5g/天；缓释缓释片： 0.5-2.0g/天）单药单药治疗疗血糖控制不佳 （HbA1c 7.5-10%）患者，2周稳稳定期后随机分组组：亚亚莫利（2-8mg/天） + 二甲双胍组组；吡格列酮酮 （30-45mg/天）+ 二甲双胍组组主要终终点：HbA1c自基线线至研究终终点（治疗疗26周）的变变化Umpierrez G, et al. Curr Med Res Opin. 2006;22(4):751-9 吡格列酮酮+二甲双胍 n=107亚亚莫利+二甲双胍 n=96时间时间 （周 ）HbA1c自基线线的变变化值值（%）*P0.05基线线 6 12 20 26 0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -*联合二甲双胍 亚莫利低血糖风险低于格列苯脲轻轻/中度低血糖事件 发发生率（%）28.917.101020304050格列苯脲脲 +二甲双胍亚亚莫利 +二甲双胍P0.05Gonzlez-Ortiz M,et al. J Diabetes Complications. 2009;23(6):376-9一项项随机、双盲、多中心临临床试验试验纳纳入了152名入组组前3个月接受了二甲双胍，或格列苯脲单药脲单药 治疗疗，或ADA推荐的营营养治疗疗，但 血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机分为为两组组：二甲双胍 1000mg+亚亚莫利 2mg或+格列苯脲脲 10mg治疗疗12个月亚亚莫利二甲双胍组组 未发发生 严严重低血糖事件联合二甲双胍 亚莫利低血糖风险低于格列齐特入选了104例60岁以上新诊