第五节 抗动脉 粥样硬化药 动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（ASAS）是动脉硬化中最常）是动脉硬化中最常 见及最重要的类型，主要发生在大、中见及最重要的类型，主要发生在大、中 动脉。病变以损害动脉内膜为主，呈斑动脉。病变以损害动脉内膜为主，呈斑 块样增厚，也可累及动脉中层，最终导块样增厚，也可累及动脉中层，最终导 致动脉管腔狭窄以致完全堵塞。致动脉管腔狭窄以致完全堵塞。 冠状动脉粥样硬化引起的冠心病已成为冠状动脉粥样硬化引起的冠心病已成为 我国成人死亡率最高的疾病之一。我国成人死亡率最高的疾病之一。 病因：病因：遗传、肥胖、糖尿病，高血压、吸烟遗传、肥胖、糖尿病，高血压、吸烟 、高脂血症。、高脂血症。高脂血症高脂血症： 主要原因之一，高脂血症主要原因之一，高脂血症 对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的，对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的， 斑块增长可以妨碍血流，可导致血管阻斑块增长可以妨碍血流，可导致血管阻 塞及心肌梗死。塞及心肌梗死。一 、调血脂药 血脂：血脂：以胆固醇以胆固醇酯酯（CECE）和甘油三）和甘油三酯酯（TGTG） 为核心，外包为核心，外包胆固醇胆固醇（ChCh）和）和磷脂磷脂（PLPL）构）构 成球形颗粒。成球形颗粒。 载脂蛋白：载脂蛋白：是位于脂蛋白表面的蛋白质，它是位于脂蛋白表面的蛋白质，它 们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋 白中。现已发现的载脂蛋白有白中。现已发现的载脂蛋白有2020种之多种之多. . 脂蛋白：脂蛋白：血脂与载脂蛋白（血脂与载脂蛋白（apoapo）相结合，形）相结合，形 成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。人血浆脂蛋白分为人血浆脂蛋白分为：CMCM（乳糜微粒）（乳糜微粒）VLDLVLDL（极低密度脂蛋白）（极低密度脂蛋白）IDLIDL（中间密度脂蛋白）（中间密度脂蛋白）LDLLDL（低密度脂蛋白）（低密度脂蛋白）HDLHDL（高密度脂蛋白）（高密度脂蛋白）血清中血清中 apoAapoA所载的主要脂蛋白为所载的主要脂蛋白为HDLHDL，当当 apo A1apo A1降低时（正常为降低时（正常为1.01.01.6mmol1.6mmolL L），），提示可能发生动粥。提示可能发生动粥。 血清中血清中 apoB apoB 所载的主要脂蛋白为所载的主要脂蛋白为LDLLDL和和VLDLVLDL。Apo BApo B可促进脂蛋白与细胞膜表面受体可促进脂蛋白与细胞膜表面受体间的结合，帮助低密度脂蛋白间的结合，帮助低密度脂蛋白- -胆固醇进入动胆固醇进入动脉壁细胞形成动脉粥样硬化。因此，脉壁细胞形成动脉粥样硬化。因此，apo Bapo B的的含量增高（正常为含量增高（正常为0.60.61 11mmol1mmolL L），则），则表明可能存在动粥。表明可能存在动粥。 凡血浆中凡血浆中VLDLVLDL、IDLIDL、LDLLDL及及apoapo B B浓度高出正浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化；常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化； HDLHDL、apoapo A A浓度低于正常，也为动脉粥样硬化浓度低于正常，也为动脉粥样硬化危险因子。危险因子。 对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食，对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食， 如血脂仍不正常，再用药物治疗如血脂仍不正常，再用药物治疗: :降低降低 LDLLDL、VLDLVLDL、TCTC、TGTG、apoapo B B升高升高 HDLHDL、apoapo A A（一）主要降低一）主要降低TCTC和和LDLLDL的药物：的药物：他汀类（他汀类（3-3-羟基羟基-3-3-甲基戊二酰辅甲基戊二酰辅 酶酶A A（HMG-CoAHMG-CoA）还原酶抑制）还原酶抑制 剂剂 ）胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂1.他汀类（ HMG-CoA 还原酶抑制剂 ） 常用药物有：常用药物有：洛伐他汀洛伐他汀（lovastatinlovastatin）；）；辛伐他汀辛伐他汀（simvastatinsimvastatin，洛伐他汀甲基洛伐他汀甲基化衍生物）；化衍生物）；普伐他汀普伐他汀（pravastatinpravastatin，美伐他汀的羟，美伐他汀的羟基化衍生物）；基化衍生物）；氟伐他汀氟伐他汀（fluvastatinfluvastatin）；）； 阿伐他汀（阿伐他汀（atorvastatinatorvastatin）人工合成 【药理作用和机制药理作用和机制】1. 1.抑制抑制HMGHMGCoACoA还原酶的活性还原酶的活性 HMGCoAHMGCoA还原酶MVACh合成他汀类（）血浆Ch细胞表面LDL受体数量和活性 血LDL和TC升高HDL羟甲基戊二酰辅酶A甲羟戊酸2. 2. 改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖，稳定和缩小动粥斑块，降低血胞增殖，稳定和缩小动粥斑块，降低血浆浆C C反应蛋白使动粥炎症反应减轻，抑制反应蛋白使动粥炎症反应减轻，抑制单核细胞和巨嗜细胞的功能，抗血小板单核细胞和巨嗜细胞的功能，抗血小板聚集等。聚集等。【临床应用临床应用】对原发性高胆固醇血症、杂合子家族对原发性高胆固醇血症、杂合子家族 性高胆固醇血症、性高胆固醇血症、型高脂蛋白血症，型高脂蛋白血症， 以及糖尿病性、肾性高脂血症均为首选以及糖尿病性、肾性高脂血症均为首选 药物；对纯合子家族性高胆固醇血症无药物；对纯合子家族性高胆固醇血症无 降低降低LDLLDL功效，但可使功效，但可使VLDLVLDL下降。下降。【不良反应不良反应】不良反应轻。约不良反应轻。约10%10%患者有患者有轻度胃肠症状、头痛或皮疹。少数患者轻度胃肠症状、头痛或皮疹。少数患者有血清转氨酶、碱性磷酸酶、肌磷酸激有血清转氨酶、碱性磷酸酶、肌磷酸激酶升高和肌肉触痛。酶升高和肌肉触痛。2. 胆汁酸结合树脂为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。易被消化酶破坏。共同机制：与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁共同机制：与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，大量消耗酸的肝肠循环和反复利用，大量消耗ChCh，降低血浆降低血浆TCTC、LDL-CLDL-C。【药理作用及机制药理作用及机制】血浆血浆 TC TC 和和 LDL-c LDL-c 明显明显。 考来烯胺（消胆胺），考来替泊 （降胆宁）1.结合后使胆汁酸失去活性，在肠道与胆 汁酸形成络合物随粪排出，减少胆固醇等脂 类的吸收；2 2、促使肝细胞增加胆汁酸的合成：由于肝中促使肝细胞增加胆汁酸的合成：由于肝中胆汁酸减少，使胆固醇向胆汁酸转化的限速胆汁酸减少，使胆固醇向胆汁酸转化的限速 酶酶7-7-羟化酶更多地处于激活状态，肝中胆羟化酶更多地处于激活状态，肝中胆固醇向胆汁酸转化加强；固醇向胆汁酸转化加强；3.3.以上作用使肝中以上作用使肝中 Ch Ch 水平水平 ，肝脏产生代，肝脏产生代偿性改变：肝细胞表面偿性改变：肝细胞表面LDLLDL受体数量和活性受体数量和活性增强。促进血浆中增强。促进血浆中LDLLDL向肝中转移，血浆向肝中转移，血浆LDL-cLDL-c和和TCTC 。【临床应用临床应用】用于用于a a型高脂血症，型高脂血症，4 47 7天生效，天生效，2 2周内达周内达 最大效应，使血浆最大效应，使血浆LDLLDL、胆固醇浓度明显降低。、胆固醇浓度明显降低。 对纯合子家族性高血脂症，因患者肝细胞表面缺对纯合子家族性高血脂症，因患者肝细胞表面缺 乏乏LDLLDL受体功能，本类药物无效。受体功能，本类药物无效。【不良反应不良反应】 常致恶心、腹胀、便秘等。长期应用，可引常致恶心、腹胀、便秘等。长期应用，可引 起脂溶性维生素缺乏。考来烯胺因以氯化物形式起脂溶性维生素缺乏。考来烯胺因以氯化物形式 应用，可引起高氯性酸血症。也可妨碍噻嗪类、应用，可引起高氯性酸血症。也可妨碍噻嗪类、 香豆素类、洋地黄类药物吸收，它们应在本类药香豆素类、洋地黄类药物吸收，它们应在本类药 用前用前1 1小时或用后小时或用后4 4小时服用。小时服用。（二）主要降低甘油三酯和 极低密度脂蛋白的药物 1.烟酸类烟酸是烟酸是水溶性维生素水溶性维生素，大剂量为广谱降血脂药，大剂量为广谱降血脂药。【药理作用药理作用】 l l降低降低TGTG和和 V VLDLLDL；l l间接降低间接降低LDLLDL；l l升高血浆升高血浆 HDLHDL；【临床应用临床应用】 【临床应用临床应用】对对、型高脂型高脂 血症均有效。也可用于心肌梗塞。血症均有效。也可用于心肌梗塞。 【不良反应不良反应】有皮肤潮红、瘙痒等不良有皮肤潮红、瘙痒等不良 反应，是皮肤血管扩张所引起，服药前反应，是皮肤血管扩张所引起，服药前 3030分服用阿司匹林分服用阿司匹林325mg325mg可以减轻。胃可以减轻。胃 肠刺激症状如恶心、呕吐、腹泻与较常肠刺激症状如恶心、呕吐、腹泻与较常 见。大剂量可引起血糖升高。尿酸增加见。大剂量可引起血糖升高。尿酸增加 ，肝功异常。，肝功异常。2.2.苯氧酸类（贝特类）苯氧酸类（贝特类） 【药理作用药理作用】 1. 1. 降低血浆降低血浆 TGTG、VLDLVLDL、TCTC、LDL-CLDL-C、升高升高HDL-CHDL-C2. 2. 抗凝血、抗血栓等抗凝血、抗血栓等【临床应用临床应用】本类药物以降本类药物以降TGTG、VLDLVLDL及及 IDLIDL为主，所以临床应用于为主，所以临床应用于b b、 型高血脂症。尤其对家族性型高血脂症。尤其对家族性型高血脂型高血脂 症效果更好。也可用于消退黄色瘤。对症效果更好。也可用于消退黄色瘤。对 HDL-cHDL-c下降的轻度高胆固醇血症也有较下降的轻度高胆固醇血症也有较 好疗效。好疗效。 【不良反应不良反应】苯氧酸类药物不良反应较轻苯氧酸类药物不良反应较轻 。有轻度腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反。有轻度腹痛、腹泻、恶心等胃肠道反 应。偶有皮疹、脱发、视物模糊、血象应。偶有皮疹、脱发、视物模糊、血象 异常等。异常等。二、其他抗动脉粥样硬化药二、其他抗动脉粥样硬化药（一）抗氧化剂（一）抗氧化剂普罗布考（普罗布考（probucolprobucol）【药理作用药理作用】1.1.脂溶性抗氧化剂，消除脂质斑块；脂溶性抗氧化剂，消除脂质斑块； 2.2.抑制抑制HMGHMGCoACoA还原酶，使还原酶，使ChCh减少，降低减少，降低LDL-CLDL-C；3.3.通过和脂蛋白结合抑制细胞对通过和脂蛋白结合抑制细胞对LDLLDL的氧化修饰。的氧化修饰。 【临床应用临床应用】 高胆固醇血症高胆固醇血症【不良反应】腹泻、腹胀、腹痛、 恶心。偶有嗜酸白细胞增多、感觉 异常、血管神经性水肿。个别患者 心电图Q-T延长，对心肌损伤、心室 应激增强病人应避免使用。维生素 E 典型的抗氧化作用；典型的抗氧化作用； 作为作为ASAS的辅助治疗药物。的辅助治疗药物。（二）多烯脂肪酸类 N-3型多烯脂肪酸二大类N-6型多烯脂肪酸 亚油酸、-亚麻油酸 EPADHA（二十炭五烯酸）（二十二炭六烯酸）N-6型多烯脂肪酸：亚油酸、g-亚油酸，主要存在于玉米油、 葵花籽油、红花油、亚麻籽油和大豆油等植 物油中。N-3型多烯脂肪酸：二十炭五烯酸和二十二炭六烯酸。主要存 在于海洋生物如藻、鱼及贝壳类生物中。临床应用：临床应用： 主要用于高主要用于高TGTG血症，对心肌梗死的患者的预血症，对心肌梗死的患者的预 后有改善作用。亦可用于糖尿病并