第四十七章 抗恶性肿瘤药南方医科大学药学院抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的 死亡率仅次于心脑血管疾病， 居第二位。目前肿瘤的治疗有 手术，放疗，化疗和生物效应 调节剂。 50年代 烷化剂和抗代谢物；60-70年代 抗生素，生物碱，金属络合物80年代之后，生物效应调节剂如白细胞介素，多肽，多糖和单抗等。第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础一、抗肿瘤药物的分类1.细胞毒类2.非直接细胞毒类二、抗肿瘤药物的药理作用和耐药机制细胞增殖周期和药物作用示意图（一)细胞毒类抗肿瘤药的作用机制（二)非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制改变激素平衡失调状态；以细胞信号转导分子为靶点的药物；针对某些与增殖相关细胞信号转导受体的单克隆抗体；破坏或抑制新生血管生成、有效地阻止肿瘤的生长和转 移的新生血管生成抑制剂；减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解的抗转移药；以端粒酶为靶点的抑制剂；促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱导剂（三)耐药性产生的机制多药耐药性(multidrug resistance,MDR)肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生了对多种结构不 同、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。ATPATPProposed mechanism of indomethacin and SC236 as P-gp ATPase non-competitive inhibitors第二节 细胞毒类抗肿瘤药根据抗肿瘤作用的生化机制1、干扰核酸生物合成的药物2、直接影响DNA结构和功能的药物3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物4、干扰蛋白质合成与功能的药物一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药 ）抗代谢药是一类化学结构和核酸代谢 的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似， 可以通过特异性干扰核酸的代谢，阻止细 胞的分裂和增殖。此类药物主要作用于S 期，属于细胞周期特异性药物。1、二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（MTX）化学结构与叶酸相似，对二氢叶酸还原酶 有强大而持久的作用，从而使四氢叶酸产生不 足，使脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，DNA合 成障碍。也可干扰RNA和蛋白质的合成。对增殖期细胞作用强，主要作用于S期细胞。肌注亚叶酸钙作为救援剂，保护骨髓正常细 胞。2、胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶（5-FU）在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷 酸（5F-dUMP），而抑制脱氧胸苷酸合成 酶，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转 化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响 DNA的合成。5-FU在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷 ，以伪代谢物形式掺入RNA中干扰蛋白质 合成。 3、嘌呤核苷酸互变抑制剂巯嘌呤（6-MP）在体内经过酶的催化变成硫代肌苷酸（ TIMP）后，阻止肌苷酸转变为腺苷酸及鸟 苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，对 S期细胞作用最为明显。4、核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（）抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变 为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成对S期细胞具有选择性杀伤作用。5、DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷（Ara-C)在体内经脱氧胞苷激酶催化生成二或 三磷酸胞苷（Ara-CDP或Ara-CTP），进 而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成 ，也可掺入到DNA中干扰其复制，使细胞 死亡。二、影响DNA结构与功能的药物通过破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶 活性，影响DNA结构和功能。（一）、烷化剂1.1. 氮芥类氮芥类氮芥环磷酰胺（一）、烷化剂1.1. 氮芥类氮芥类氮芥氮芥 最早用于恶性肿瘤治疗的药物最早用于恶性肿瘤治疗的药物高效、速效的特点，尤其适用于纵膈压高效、速效的特点，尤其适用于纵膈压 迫症状明显的恶性淋巴瘤病人。迫症状明显的恶性淋巴瘤病人。（一）、烷化剂1.1. 氮芥类氮芥类环磷酰胺（环磷酰胺（CTXCTX）体外无活性，在肝细胞色素体外无活性，在肝细胞色素P450P450酶系统酶系统 下转化为活性代谢产物下转化为活性代谢产物-磷酰胺氮芥发挥细磷酰胺氮芥发挥细 胞毒作用。胞毒作用。抗瘤谱广抗瘤谱广同时应用同时应用美司钠美司钠可预防血性膀胱炎。可预防血性膀胱炎。 （一）、烷化剂2.2. 乙烯亚胺类乙烯亚胺类噻替派（噻替派（TSPATSPA）具有脂溶性，可进入脑脊液达到较高的具有脂溶性，可进入脑脊液达到较高的 浓度。浓度。口服或静脉给药口服或静脉给药主要用于腔内注射治疗癌性渗出物，局主要用于腔内注射治疗癌性渗出物，局 部灌注治疗浅表膀胱癌，对乳腺癌、卵巢癌部灌注治疗浅表膀胱癌，对乳腺癌、卵巢癌 、肺癌和血液系统恶性肿瘤等有效、肺癌和血液系统恶性肿瘤等有效 （一）、烷化剂3.3. 亚硝脲类亚硝脲类卡莫司汀（卡莫司汀（BCNUBCNU）烷化烷化DNADNA，proteinprotein，RNARNA高度脂溶性，能透过血脑屏障高度脂溶性，能透过血脑屏障用于原发或颅内转移脑瘤，对恶性淋巴用于原发或颅内转移脑瘤，对恶性淋巴 瘤、骨髓瘤等有一定的疗效瘤、骨髓瘤等有一定的疗效（一）、烷化剂4.4. 甲烷磺酸酯类甲烷磺酸酯类白消安（马利兰）白消安（马利兰）口服给药，吸收较完全口服给药，吸收较完全明显抑制粒细胞生成，对淋巴系统的抑明显抑制粒细胞生成，对淋巴系统的抑 制作用比较弱，适用于慢性粒细胞白血病，制作用比较弱，适用于慢性粒细胞白血病， 可减轻白细胞的增多和脾肿大可减轻白细胞的增多和脾肿大（二）、破坏DNA的铂类化合物顺铂cisplatin卡铂carboplatin奥沙利铂oxaliplatin顺铂进入和运出细胞的过程：Kelland L, Nature Reviews Cancer,2007,7:573-84.（二）、破坏DNA的铂类化合物顺铂（cisplatin，CDDP）与DNA分子上的碱基结合，可形成DNA分 子链内或链间的交叉联结，也可使蛋白质与 DNA分子联结，破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱较广，对多种实体瘤有较高疗效（三）、破坏DNA的抗生素类丝裂霉素（mitomycin C, MMC)具有烷化作用与DNA的双链交叉联结，可抑制DNA复 制，也能使部分DNA链断裂细胞周期非特异性药物抗瘤谱广，胃癌，肺癌，乳腺癌，慢性粒 细胞性白血病，恶性淋巴瘤等（三）、破坏DNA的抗生素类博来霉素（bleomycin，BLM）含多种糖肽的复合抗生素与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基 ，从而使DNA单链断裂，阻止DNA的复制， 干扰细胞分裂繁殖周期非特异性药物，但对G2期细胞作用较强用于鳞状上皮癌，也可用于淋巴瘤的联合治 疗（四）、拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶广泛的存在于原核及真核生物 ，至少分为I型和II型两种。他们对DNA分子 的作用是能解链和水解，还能连接磷酸二酯 键，保证DNA分子一边解链，一边复制，其 作用贯穿在DNA复制的全过程中。（四）、拓扑异构酶抑制剂1.拓扑异构酶I抑制药喜树碱特异性的与拓扑异构酶I结合，形成药物- 酶-DNA复合物，使DNA双链合成中断，产 生细胞毒性作用。细胞周期非特异性药物，但对S期作用强 于G1和G2期。（四）、拓扑异构酶抑制剂2.拓扑异构酶II抑制药鬼臼毒素衍生物：依托泊苷，替尼泊苷与拓扑异构酶II结合，使断裂的DNA双链 不可重新连接，干扰DNA结构和功能。细胞周期非特异性药物，主要作用于S期 和G2期细胞。三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程 ，阻止mRNA的合成，属于DNA嵌入剂。三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物放线菌素能嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和 胞嘧啶碱基之间，与DNA结合成复合体， 阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA特别是 mRNA的合成。细胞周期非特异性药物，但对G1期作用 较强三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物多柔比星（doxorubicin，阿霉素）嵌入DNA碱基对之间，并紧密结合到 DNA上，阻止RNA转录过程，抑制RNA合 成，也能阻止DNA复制。细胞周期非特异性药物，S期细胞更敏 感。Indomethacin和SC-236增强阿霉素细胞毒作用Yu L, et al. Mol Pharmacol,2009,75:1364-73四、抑制蛋白质合成与功能的药物1.微管蛋白活性抑制剂2.干扰核蛋白体功能的药物3.影响氨基酸供应的药物四、抑制蛋白质合成与功能的药物1.微管蛋白活性抑制剂微管是存在于所有真核细胞细胞质中由 微管蛋白装配成的长管状细胞器结构，是 细胞质骨架体系的主体成分之一，对于维 持细胞正常形态和有丝分裂期染色体的形 成具有非常重要的作用。四、抑制蛋白质合成与功能的药物1.微管蛋白活性抑制剂长春碱类生物碱：长春碱，长春新碱半合成：长春地辛，长春瑞滨四、抑制蛋白质合成与功能的药物1.微管蛋白活性抑制剂长春碱类与微管蛋白结合，抑制微管聚合，从而 使纺锤体不能形成，细胞有丝分裂停止于 中期。细胞周期特异性药物，主要作用于期 细胞。四、抑制蛋白质合成与功能的药物1.微管蛋白活性抑制剂紫杉醇类：紫杉醇，紫衫特尔促进微管聚合，同时抑制微管的解聚， 从而使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分 裂停止。对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效A woman being treated with docetaxel chemotherapy for breast cancer. Cold mittens and wine coolers are placed on her hands and feet to prevent deleterious effects on the nails. Similar strategies can be used to prevent hair loss.四、抑制蛋白质合成与功能的药物2.干扰核蛋白体功能的药物三尖杉生物碱，高三尖杉酯碱抑制蛋白质合成的起始阶段，并使核蛋 白体分解，释放新生肽链，对mRNA或 tRNA与核蛋白体的结合无抑制作用四、抑制蛋白质合成与功能的药物3.影响氨基酸供应的药物L-门冬酰胺酶L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而 使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应。第三节 非细胞毒类抗肿瘤药非细胞毒类抗肿瘤药一、调节体内激素平衡药物二、分子靶向药物（一）单克隆抗体（二）小分子化合物类（三）其他一、调节体内激素平衡药物雌激素乙烯雌酚通过抑制下丘脑及脑垂体、减少脑垂体促 间质细胞激素的分泌，从而使来源于睾丸 间质细胞与肾上腺皮质的雄激素分泌减少 ，也可直接对抗雄激素促进前列腺组织生 长发育的作用，对前列腺癌有效。还用于治疗绝经期乳腺癌。雄激素二甲基睾丸酮、丙酸睾丸酮、氟羟甲酮抑制脑垂体前叶分泌促卵泡激素，使卵巢 分泌雌激素减少，并可对抗雌激素作用， 雄激素对晚期乳腺癌，尤其是骨转移者疗 效佳。甲羟孕酮酯合成的黄体酮衍生物主要用于肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌，并 可增强患者的食欲，改善一般状态。糖皮质激素类泼尼松、泼尼松龙作用于淋巴组织，能诱导淋巴细胞溶解。主要用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴 瘤、慢性淋巴细胞白血病。与其他抗肿瘤 药物合用治疗霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤 。对其他恶性肿瘤无效。二、分子靶向药物1.作用于细胞膜分化相关抗原的单克隆抗体 利妥昔单抗（美罗华） 针对CD20抗原的人鼠嵌合的单克隆抗体 与跨膜的CD20抗原特异结合，引起B细胞 溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导成熟的B 细胞凋亡。 替伊莫单抗携带放射性同位素90Y（钇） 的鼠源性抗CD20单克隆抗体 托西莫单抗131I标记的抗CD20鼠单克隆抗 体（一）、单克隆抗体类2.作用于表皮生长因子的单克隆抗体曲妥珠单抗 人源化的单克隆抗体 高选择性的结合到人表皮生长因子受体 HER-2的细胞外区域，抑制HER2过度表达 的肿瘤细胞增殖。 单用或与紫杉醇联合治疗HER-2高表达的转 移性乳腺癌。3.作用于血管内皮细胞生长因子的单克隆抗 体贝伐珠单抗 重组人源化单抗，选择性与人血管内皮生长 因子（VEGF）结合，阻碍VEGF与其位于 肿瘤血管内皮细胞上的受体结合，抑制肿瘤 血管生成，从而抑制肿瘤生长