第二十五章第二十五章 抗高血压药物抗高血压药物第一节 概述第二节 常用抗高血压药物 本章目录第一节 概述 高血压 指不服用抗高压药物的静息状态下，动脉血压持 续高于正常范围 收缩压140mmHg 和（或）舒张压 90mmHg 分型 原发性高血压 占90%，原因未明, 对症治疗 继发性高血压 占510%，病因明确, 对因治疗第一节 概述2007年2025年高血压非高血压New Engl J Med, 2007世界成人高血压发病率高血压现状我国高血压发病基本情况血 压心率心输出量心肌收缩力外周阻力回心血量神经调节体液调节交感神经与血管中枢RAAS, AVP, ETEDRF, ANP, 缓激肽等影响血压的因素神经调节体液调节只有血压达标才能最大限度地减少心脑血管事件的发生高血压及其危害类别 收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) 靶器官损害(mmHg) (mmHg) 程度1 级高血压 140159 9099 尚无器官损伤2 级高血压 160179 100109 已有器官损伤 （中度） 但功能尚可代偿3 级高血压 180 110 损伤的器官功能 （重度） 已失代偿中国高血压防治指南（国家卫生部，2005年）（轻度）高血压的分类与诊断标准 非药物治疗 ：改变生活方式，消除危险因素 改变膳食结构：限钠，低脂，增加蔬菜和水果 保持正常体重 节制酒精摄入 坚持适量体育运动 戒烟 注意心理卫生，改脾气，学放松 药物治疗 治疗策略凡能降低血压而用于高血压治疗的药物称为抗高血压药。主要用于治疗原发性高血压和继发性高血压。抗高血压药 针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下环节发挥作用 降低交感神经活动 减弱肾素-血管紧张素-醛固酮作用 抗高血压药作用机理与分类神经调节：交感神经系统中枢神经节末梢递 质释放突触后 膜受体血管平滑肌可乐定 -甲基多巴莫索尼定利舍平胍乙啶普萘洛尔 1哌唑嗪1 拉贝洛尔肼屈嗪硝普钠 硝苯地平 米诺地尔美加明体液调节：肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾脏邻球 肾素 转化酶 小动脉收缩 旁 器 血管紧 血管紧 血管紧 张素原 张素 张素 醛固酮分泌 水钠潴留-R卡托普利氯沙坦利尿药 普萘洛尔根椐药物作用部位和机制不同可分五类（一）利尿药利尿药（二）交感神经抑制药：1. 中枢性降压药2. 神经节阻断药3. 去甲肾上腺素能神经末梢阻断药4. 肾上腺素受体阻断药抗高血压药物分类（1）（三）肾素-血管紧张素系统抑制药1.血管紧张素转化酶抑制药2.血管紧张素受体阻断药3.肾素抑制药（四）钙拮抗剂（五）血管扩张药抗高血压药物分类（2） 利尿药 -受体阻断药 钙拮抗药 血管紧张素转化酶抑制药抗高血压药首选药（一线药）第二节 常用抗高血压药物【降压机制】u初期：排钠利尿血容量BPu长期：心输出量逐渐恢复但仍有降压作用利尿药第二节 常用抗高血压药物2Cl-Na+Na+Cl- K+ ATPCa2+Na+K+利尿药降压机制利尿药 噻嗪类利尿药(如氢氯噻嗪)最常用。 小剂量（25mg）单独或合用治疗轻度高血压。 长期应用仍可致不良反应： 电解质改变，高血糖，高血脂。分类：二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平选择性作用血管平滑肌，较少影响心脏非二氢吡啶类：维拉帕米对心脏和血管均有作用钙通道阻滞药钙通道阻滞药作用机制u松弛小动脉平滑肌，扩张小动脉；u由于血管扩张，交感神经活性反射性增强，反射性心率 ，心输出量（合用受体阻断剂）。u目前推荐使用缓释片剂，减少迅速降压造成的反射性交感神经活性增强。钙通道阻滞药硝苯地平（心痛定）【降压作用机制】 阻断心脏1受体心输出量 BP； 阻断肾小球旁器1受体肾素分泌； 阻断外周NA能神经末梢突触前膜2受体阻断其正反馈作用，NA释放 外周交感活性； 阻断中枢受体外周交感活性； 增加前列环素的合成。受体阻断药普萘洛尔降压特点：u 口服起效慢，最大降压作用需数周时间；u 降压时伴心率，CO；u 不易产生耐受，但停药要缓慢。u 适用于各型高血压；尤适于肾素活性高、CO高；u 尤适用于高血压伴有心绞痛、偏头痛、焦虑症等。受体阻断药普萘洛尔根据与血管紧张素转换酶（ACE）活性部位Zn2+结合的基团分三类u 含巯基：卡托普利u 含羧基：依那普利、雷米普利u 含磷酸基：福辛普利血管紧张素转换酶抑制剂Zn2+SCH2CHCNCC= 卡托普利OH+OCH2血管紧张素 IACE血管紧张素 II1. 收缩血管 - 升高血压 2. 醛固酮分泌 - 水钠潴留.RAAS血管紧张素转换酶抑制剂失活肽BPAT1受体ACEAng原AngAng 肾素血管收缩ACEI缓激肽血管扩张NO PGI2 激肽酶IIRAAS 激肽系统血管紧张素转换酶抑制药降压机制示意图BP醛固酮ACEI降压机制1.高血压u 降压时不伴有心率加快；u 高血压伴心衰、糖尿病、肾病首选ACEI 可防止和逆转心肌肥厚与血管重构； 改善对胰岛素的敏感性，且长期应用不易引起糖耐量、血尿酸、胆固醇水平的改变； 增加肾血流量，保护肾脏。ACEI临床应用2.充血性心力衰竭与心肌梗死3.糖尿病肾病及其他肾病注意：对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病变禁用。ACEI临床应用ACEI是抗高血压药物治疗的重大进展 目前市场用药洛丁新（盐酸贝那普利）雅施达 （培哚普利）蒙诺（福辛普利）血管紧张素转换酶抑制剂u首剂低血压（2%）：头晕，应从小量开始。u刺激性干咳（520%），停药的主要原因。u高血K+：醛固酮（保钠排钾）减少。u低血糖：增强对胰岛素的敏感性。u血管性水肿：缓激肽增加。ACEI不良反应u肾功能损伤：AngII减少，舒张出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，肾动脉狭窄者禁用；u影响胎儿发育：孕妇禁用；u含巯基：味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏等。ACEI不良反应作用机制： 选择性阻断AT1受体u 阻滞Ang介导的药理作用：血管收缩、醛固酮释放等效应。u 对激肽酶无影响，故没有由于缓激肽增高引起的不良反应。血管紧张素受体阻断药氯沙坦1）口服起效快，作用维持久，36周后达最大效应2）降压、抑制重构、促进尿酸排泄3）不良反应较ACEI少：u 较少引起干咳及血管神经性水肿；u 禁用于妊娠、肾动脉狭窄缬沙坦:代文血管紧张素受体阻断药血管紧张素受体阻断药 目前市场用药科素亚：（氯沙坦）代文： （缬沙坦）维尔亚：（坎地沙坦）（一）中枢性降压药代 表 药：可乐定、莫索尼定等可 乐 定： 孤束核2肾上腺素受体咪唑啉受体莫索尼定：咪唑啉受体其他经典抗高血压药-交感神经抑制药-甲基多巴 可乐定 莫索尼定 2-R 1-咪唑啉R唾液腺 蓝斑核 孤束核 延脑嘴端腹外侧区外周交感张力降低 血管扩张口干 镇静嗜睡 血压下降作用机制u降压作用中等偏强；u抑制交感活性，不影响肾血流量和肾小球滤过率；u抑制胃酸分泌和胃肠蠕动；u对CNS有镇静作用（伴精神抑郁不能用）。可乐定 药理作用u 适于中度高血压，可长期治疗；u 适用于胃、十二指肠溃疡的高血压病患者；u 治疗吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药（抑制蓝斑核放电）。不良反应u 口干（50%）、便秘、嗜睡等。可乐定 临床应用u 第二代中枢性降压药。u 对咪唑啉I1受体选择性高于可乐定。u 降压效能略低于可乐定（对2受体作用较弱）。u 不良反应少（选择性高），无镇静及停药后反跳现象。u 能逆转心肌肥厚。莫索尼定（moxomidine）u 机制：直接扩张血管产生降压作用u 代表药物：肼屈嗪、硝普钠、米诺地尔、二氮嗪u 特点： 反射性兴奋交感神经。 反射性增加肾脏醛固酮分泌，导致水钠潴留。 不会引起直立性低血压及阳痿。（二）血管平滑肌扩张药u 主要扩张小动脉，对静脉血管无明显作用。u 反射性兴奋交感神经。u 可口服。（二）血管平滑肌扩张药肼屈嗪【药理作用】u 机制：产生NO、抑制钙离子内流；u 很少影响局部血流：如冠脉血流和肾血流量等。u 速效（1分钟）、短效（5分钟）、强效（急症）。u 新鲜配置及避光使用。u 高血压急症的治疗、高血压合并心衰或嗜铬细胞瘤发作时引起的血压升高。（二）血管平滑肌扩张药硝普钠 滴注过快可导致过度降压，导致头痛、心悸、出汗、呕吐 。 迅速代谢为氰化物和硫氰化物，过量可致氰化物中毒，需严密监测血浆氰化物浓度。硝普钠不良反应u 选择性与神经节细胞N1胆碱受体结合，妨碍ACh与受体结合，阻断神经冲动在神经节中的传递。u 阻断交感神经节（血管）A、V舒张外周阻力、回心血量 BPu 阻断副交感神经节（眼、肠道、膀胱等平滑肌和腺体）扩瞳、便秘、尿潴留、口干等。u 仅用于高血压危象、主A夹层动脉瘤、外科手术控制血压。u 樟磺咪芬、美卡拉明等（三） 神经节阻断药植物神经节阻断后交感和副交感神经优势效应比较 哌唑嗪作用机制：阻断1受体降压作用：u 起效快，中等偏强；u 扩张阻力血管(A)和容量血管(V)；u 降压时不易引起反射性心率增加。u 对代谢无不良影响，可调节血脂。（四） 1受体阻断药u临床应用 用于各型高血压，重度高血压可合用利尿药、受体阻断药。u不良反应 l鼻塞、口干、嗜睡等l首剂效应 l部分病人首次给药出现严重体位性低血压 ，出现头痛、心悸、出汗、甚至晕厥等症状。 l避免方法：首次剂量减为0.5 mg并在临睡 前服用。哌唑嗪利舍平：抑制囊泡的再摄取功能,使囊泡空虚降压作用弱而持久，不良反应多，现已少用（胃溃疡禁用）胍乙啶：抑制递质释放，作用迅速、强大、持久，易引起肾脑血流减少、水钠潴留及体位性低血压，主要用于重症高血压 （五）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药u 钾通道开放药：米诺地尔、尼可地尔u 肾素抑制药：雷米克林u 非选择性内皮素受体阻断药：波生坦u 增加前列环素合成药：沙克太宁u 阻断5-HT2A受体药：酮色林 （六）其他一、根据高血压病情严重程度选用药物u 轻度运动、饮食控制等、利尿剂u 中度单用u 重度联合或强效药u 高血压危像血管扩张药如硝普钠抗高血压药的应用注意事项二、根据并发症选用药物u 合并心动过速用受体阻滞药或维拉帕米u 合并消化性溃疡 用可乐定，不宜用利舍平u 合并哮喘或慢