Biochemistry蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分 化信号v蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTKPTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。受体型PTK：胞内部分含有PTK的催化结构域； 非受体型PTK ：主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子 ；核内PTK：细胞核内存在的PTK。 Biochemistry生长因子类受体属于生长因子类受体属于PTKPTK 部分受体型PTK 结构示意图BiochemistrySrc家族/ZAP70家族/Tec家族 /JAK家族属于非受体型PTK 非受体型PTK的结构Src 家族SH3SH1SH2MyrPSH3SH1SH2SH3SH1SH2PHSH1 likeSH1ZAP70 家族Tec 家族JAK 家族Biochemistry基因家族名称举例细胞内定位主要功能Src家族Src、Fyn、 Lck、Lyn等常与受体结合存 在于质膜内侧接受受体传递的信号发生磷酸化 而激活，通过催化底物的酪氨酸 磷酸化向下游传递信号 ZAP70家族ZAP70、Syk与受体结合存在 于质膜内侧接受T淋巴细胞的抗原受体或B淋 巴细胞的抗原受体的信号 Tec家族Btk、Itk、 Tec等存在于细胞质位于ZAP70和Src家族下游接受T 淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细 胞的抗原受体的信号 JAK家族JAK1、JAK2 、JAK3等与一些白细胞介 素受体结合存在 于质膜内侧介导白细胞介素受体活化信号核内PTK Abl、Wee细胞核参与转录过 程和细胞周期的调节非受体型PTK的主要作用Biochemistry蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信 号号v蛋白质磷酸（酯）酶(phosphatidase)催化磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋白质活性的开关系统。v无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号。Biochemistry蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号PTKPTK无活性活化P自 我 磷 酸 化PTPPTPSSP 无活性活化Src family PTK无活性Src family PTKPTPPPTK活化 活化 信号抑制 信号Biochemistryv蛋白磷酸酶的特性： 底物特异性（催化作用的特异性） 细胞内的分布特异性决定了信号转导途径的精确性决定了信号转导途径的精确性 Biochemistryv根据蛋白磷酸酶所作用的氨基酸残基而分类 蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶 蛋白酪氨酸磷酸酶 个别的蛋白磷酸酶具有双重作用，即可同时作用于酪氨酸和丝/苏氨酸残基。 Biochemistry（二）（二）GG蛋白蛋白v鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简称G蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同 的效应蛋白。vG蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式，作用 于下游分子使相应信号途径开放；当结合的GTP水 解为GDP时则回到非活化状态，使信号途径关闭。 BiochemistryvG蛋白主要有两大类： 异源三聚体G蛋白：与7次跨膜受体结合，以亚基（G）和、亚基(G)三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。 低分子量G蛋白（21kD） Biochemistry1.介导七跨膜受体信号转导的 G蛋白亚基 （G）、亚基 (G) 具有多个 功能位点亚基具有GTP酶活性与受体结合并受其活化调节的部位 亚基结合部位 GDP/GTP结合部位 与下游效应分子相互作用部位主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧； 在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。 BiochemistryvG蛋白通过G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）与各种下游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、PLC联系，调节各种细胞功能。 Biochemistry2.低分子质量G蛋白v低分子量G蛋白（21kD），在多种细胞信号转导途径中具有开关作用。 vRas是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白质被称为Ras家族，因为它们均由一个GTP酶结构域构成，故又称Ras样GTP酶。 Biochemistryv在细胞中还存在一些调节因子，专门控制 小G蛋白活性：增强其活性的因子：如鸟嘌呤核苷酸交换因子 （guanine nucleotide exchange factor，GEF）和鸟 苷酸释放蛋白（guanine nucleotide release protein ，GNRP）； 降低其活性的因子：如鸟嘌呤核苷酸解离抑制 因子（guanine nucleotide dissociation inhibitor， GDI）和GTP酶活化蛋白（GAP）等。 BiochemistryGTPGDPRasRas SOSGAPonoffRasRas的活化及其调控因子的活化及其调控因子Biochemistry（三）蛋白相互作用结构域介导信号（三）蛋白相互作用结构域介导信号 通路中蛋白质的相互作用通路中蛋白质的相互作用 信号转导分子在活细胞内接收和转导信号 的过程是由多种分子聚集形成的信号转导复合 物（signaling complex）完成的。 o信号转导复合物作用：保证了信号转导的特异性和精确性，增加了调控的层次，从而增加了维持机体稳态平衡的机会。Biochemistry蛋白质相互作用结构域是形成复合 物的基础v信号转导通路形成要求信号转导分子之间 可特异性地相互识别和结合，即蛋白质-蛋白质相互作用，这是由信号转导分子中存在的一些特殊结构域介导的。这些结构域被称 为蛋白相互作用结构域（protein interaction domain）。 Biochemistryv蛋白相互作用结构域有如下特点 一个信号分子可以含有两种以上的蛋白质相互作用结构域，因此可以同时与两种以上的其他信号分子结合；同一类蛋白质相互作用结构域可存在于多种不同的分子中。这些结合结构域的一级结构不同，因此对所结合的信号分子具有选择性，这是信号分子相互作用特异性的基础；本身均为非催化结构域。 Biochemistry蛋白相互作用结构域缩写识别模体Src homology 2 SH2含磷酸化酪氨酸模体Src homology 3 SH3富含脯氨酸模体pleckstrin homologyPH磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB含磷酸化酪氨酸模体WW WW富含脯氨酸模体蛋白相互作用结构域及其识别模体蛋白相互作用结构域及其识别模体Biochemistry信号转导分子中的蛋白相互作用结构域的分布和作用信号转导分子中的蛋白相互作用结构域的分布和作用蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化区衔接蛋白Grb2SH3SH2SH3转录因子 statDNA 结合区SH2TA细胞骨架蛋白tensin/SH2PTBBiochemistry（四）衔接蛋白和支架蛋白连接信号（四）衔接蛋白和支架蛋白连接信号 通路与网络通路与网络v衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路中 不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分 子与下游信号转导分子。v发挥作用的结构基础：蛋白相互作用结构域。v功能：募集和组织信号转导复合物，即引导信 号转导分子到达并形成相应的信号转导复合物。v大部分衔接蛋白的结构中只有2个或2个以上的 蛋白相互作用结构域，除此以外几乎不含有其他 功能序列。 1. 衔接蛋白连接信号转导分子Biochemistry2.支架蛋白保证特异和高效的信号 转导v支架蛋白（scaffolding proteins）一般是 分子质量较大的蛋白质，可同时结合很多位 于同一信号转导通路中的转导分子。 v信号转导分子结合在支架蛋白上的意义： 保证相关信号转导分子容纳于一个隔离而稳定的信号转导通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路的特异性； 支架蛋白可以增强或抑制结合的信号转导分子的活性； 增加调控复杂性和多样性。 Biochemistry第三节各种受体介导的基本信号转导通路 Signal Pathways Mediated by Different Receptors Biochemistry离子通道受体G-蛋白偶联受体单次跨膜受体 细胞内受体细胞膜受体受体Biochemistry特性离子通 道受体G-蛋白偶联受体 单次跨膜受体内源性 配体神经递质神经递质 、激素、趋化因子、 外源刺激（味，光）生长因子 细胞因子结构寡聚体形 成的孔道单体具有或不具有催化活 性的单体跨膜区 段数目4个7个1个功能离子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶细胞 应答去极化与 超极化去极化与超极化调节 蛋白质功 能和表达水平调节 蛋白质的功能和 表达水平，调节细 胞 分化和增殖三种膜受体的特点Biochemistry一、一、 细胞内受体多属于转录因子细胞内受体多属于转录因子o位于细胞内的受体多为转录因子，与相应配体结 合后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转录 水平调节基因表达。 o该型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺 素、维甲酸、维生素D等，它们进入细胞后，有 些可与其位于细胞核内的受体相结合形成激素- 受体复合物，有些则先与其在细胞质内的受体相 结合，然后以激素-受体复合物的形式穿过核孔 进入核内。 Biochemistry核受体结构及作用机制示意图Biochemistry激素反应元件举例激素举例受体所识别的DNA特征序列 肾上腺皮质激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 3 3 TCTTGTXXXACAAGA 5 雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 3 3 TCCAGTXXXACTGGA 5 甲状腺素5 AGGTCATGACCT 3 3 TCCAGTACTGGA 5Biochemistry二、二、离子通道型膜受体是化学离子通道型膜受体是化学 信号与电信号转换器信号与电信号转换器v离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。v配体主要为神经递质。Biochemistry乙酰胆碱受体的结构与其功能Biochemistry乙酰胆碱受体结构乙酰胆碱受体结构乙酰胆碱结合部位离子通道顶部观侧面观Biochemistry乙酰胆碱 受体功能 模式图Biochemistryv离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。v离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和5-羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。Biochemistry三、G蛋白偶联受体通过G 蛋白-第二信使-靶分子发挥 作用vG蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。BiochemistryvGPCR是七跨膜受体（serpentine receptor）Biochemistry（一）（一）GG蛋白的活化启动信号转蛋白的活化启动信号转 导导v信号转导途径的基本模式 ：配体+受体G蛋白效应分子第二信使靶分子生物学效应BiochemistryG蛋白循环BiochemistryRHA CGDPGTP腺苷酸环化酶A CATPcAMPBiochemistry（二）（二）GG蛋白偶联受体通过蛋白偶联受体通过GG蛋白蛋白- -第二信使第二信使- -靶分子发挥作用靶分子发挥作用 v活化的G蛋白的亚基主要作用于生成或水解细胞内第二信使的酶，如AC、PLC等效应分子（effector），改变它们的活性，从而改变细胞内第二信使的浓度。 v可以激活AC的G蛋白的亚基称为