以EGFR为靶点的肿瘤分子 靶向药物研究进展胡保华摘要 随着生物学研究的进展，分子靶向治疗已成为除手 术、放疗、化疗之外的第种治疗肿瘤的方法，越来越多 的用于临床治疗恶性肿瘤。分子靶向药物进入体内能够特 异地选择致癌位点，杀伤肿瘤细胞，而不会波及周围正常 的组织细胞，因此分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。与 传统化疗药物相比，分子靶向药物具有特异性强、疗效明 显、副作用少等优点。按照分子靶向药物的性质主要归为 两大类：一类是单克隆抗体，如西妥昔单抗等；另一类是 单靶点或多靶点的小分子抑制剂，如吉非替尼等。表皮生 长因子受体（EGFR）对肿瘤的生长、发展以及肿瘤干细 胞的维持都有着非常重要的作用，并且在多种实体瘤中存 在过表达或异常表达，因此在肿瘤治疗中，EGFR成为一 个非常重要的用药靶点。现主要对目前国内已上市的针对 EGFR的分子靶向药物最新的临床研究进展作一简要综述 。肿瘤的靶向治疗是以肿瘤原癌基因产物或其信号传导通路为治疗 靶点从而达到抑制肿瘤生长的目的。近年来，许多肿瘤分子靶向药 物不断上市并在临床实践中取得显著疗效，为广大肿瘤患者带来了 福音。由于肿瘤分子靶向药物只针对肿瘤细胞发挥作用，降低了对 正常细胞的杀伤，因此全身毒副反应较低，尤其适用于放疗、化疗 治疗效果不理想，以及失去手术机会的患者。 针对的靶点主要有表皮生长因子受体（EGFR）、人表皮生长因 子-（HER-）、BCR-ABL酪氨酸激酶、血管内皮生长因子受体 （VEGFR）、CD20和胰岛素生长因子受体（IGFR）等。在目前已 经上市的非造血系统的肿瘤靶向药物中，除以HER-为靶点的曲 妥珠单抗（trastuzumab）、以BCR-ABL为靶点的伊马替尼（ imatinib、glivec）和2011年刚获批准上市的以细胞毒性T细胞抗原- 4（CTLA-4）为靶点的伊匹单抗（ipilimumab、yervoy）外，几乎 所有已经批准的分子靶向药物的靶点都涉及EGFR、VEGF或 VEGFREGFR是酪氨酸激酶型受体亚家族的一个成员，该家族的其他 成员包括HER2neu、HER3和HER4。它们的受体均由三部分组 成：胞外的配体结合区、由单链构成的跨膜区以及胞内的酪氨酸激 酶区。EGFR是许多正常上皮组织（如皮肤和毛囊）的组成性表达 成分，在很多人类肿瘤中发现有EGFR的过量表达。活化的EGFR 主要与以下信号传导通路有关：丝裂原活化蛋白激酶细胞外信号 调节激酶（MAPKERK）途径，启动DNA复制，引起细胞增殖与 分化，并介导CLE调节细胞周期；PI3K-Akt途径，抑制细胞凋亡； 活化下游VEGF，促进微血管网生成；上皮生长因子受体 信号转 导与转录激活因子3（EGFR-STAT3）途径，使STAT3在许多肿瘤 中活化，调节多种基因的活性，从而参与肿瘤的发生、发展和细胞 凋亡。EGFR信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及 新生血管形成等方面起重要作用，近年来靶向EGFR药物已成为肿 瘤治疗的热点。针对EGFR的肿瘤分子靶向药物，按其性质主要分为两大类：一类 是单克隆抗体如表靶点名称商品名类型获批 时间应用范围公司EGFR西妥昔单抗Erbitux嵌合型2004 年 2006 年结直肠癌 头颈 部肿 瘤英克隆系统公司EGFR帕尼单抗Vectinbix全人型2006 年结直肠癌安进公司EGFR尼妥珠单抗泰欣生人源化 型2008 年鼻咽癌百泰生物药业小分子抑制剂靶点名称商品名类型获批时 间应用范围公司EGFR吉非替尼Iressa单靶点2003年非小细胞肺癌阿斯利康EGFR厄洛替尼Tarceva单靶点2004年非小细胞肺癌 胰腺癌罗氏EGFR埃克替尼 Canmanna 单靶点2011年非小细胞肺癌浙江贝达药 业EGFR拉帕替尼Tykerb多靶点2007年HER2过表达的 乳腺癌葛兰素史克西妥昔单抗是以EGFR为靶点的人鼠嵌合型单克隆抗体，目前已 被FDA批准用于治疗有远处转移的结直肠癌和头颈癌患者。西妥昔 单抗发挥作用主要通过以下几个机制：阻碍EGFR的配体与其结合 ；抑制细胞周期；间接抑制肿瘤新生血管内皮细胞增殖；促进细胞 凋亡。另外，可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒效应（ADCC）以 及补体依赖的细胞毒效应（CDC），起到杀伤肿瘤细胞的作用。 最新研究结果表明，在不可切除的转移性结直肠癌一线治疗中，西 妥昔单抗与Folfirinox联合应用达到了迄今报道的最高缓解率（80.9 ），中位生存期及无进展生存期分别为24.7个月和9.5个月。另外 ，在西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌（ HCCHN）的期临床研究中，联合治疗组和单用放疗组的中 位生存期分别为49.0个月和29.3个月，无进展生存期（PFS）分别 为17.1个月和12.4个月，年生存率分别为45.6和36.4。帕尼单抗是第一个高亲和力的全人IgG2单克隆抗体，它同西妥昔 单抗一样，都可以特异性地与正常或肿瘤细胞的EGFR胞外域结合 ，阻断细胞内支配凋亡、增殖、分化的主要下游信号途径。2006年 9月27日由美国FDA批准上市，用于治疗EGFR表达阳性且在含氟 尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗方案后病情仍然进展或转移的 结直肠癌。帕尼单抗同西妥昔单抗相比其亲和力提高了大约8倍， 并且不包含鼠源的蛋白质序列，因此大大降低了免疫原性。在用帕尼单抗联合FOLFOX4作为一线治疗转移性结直肠癌的 期临床研究中（PRIME研究）证实，患者是否存在K-RAS基 因突变对联合治疗的效果有重要影响。在K-RAS为野生型的情况下 ，联合治疗组和FOLFOX4单独治疗组的中位PFS分别为9.6个月和 8个月；而K-RAS存在突变时，联合治疗组和FOLFOX4单独治疗组 的中位PFS则为7.3个月和8.8个月。在用帕尼单抗联合FOLFOX 作为二线治疗转移性结直肠癌的期临床研究中，K-RAS为野 生型组，其联合治疗组对比FOLFOX单独治疗组中位PFS分别为 5.9个月和3.9个月；而K-RAS存在突变时联合同单独用药组的治 疗效果并无明显差异。尼妥珠单抗是全球第一个以EGFR为靶点的人源化单抗药物，也 是我国正式上市的第一个人源化单克隆抗体药物，其人的成分高达 95。尼妥珠单抗的作用靶点同西妥昔单抗及帕尼单抗相似，都为 靶向EGFR的单克隆抗体。尼妥珠单抗由古巴学者率先研制，并由 我国学者参与研究正式投产，它的获准上市首次打破了单抗类药物 的国外垄断，目前主要用于治疗EGFR阳性表达的期鼻咽癌 。由于尼妥珠单抗的人源化程度较高，因此临床应用过程中未出现 超敏反应的发生，不良反应主要表现为发热、血压下降、恶心、头 晕、皮疹等。吉非替尼是由阿斯利康公司开发，首个用于临床靶向 EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），属于喹唑啉 类药。2003年5月FDA获准用于治疗化疗失败的晚期 NSCLC，目前在我国已批准用于EGFR酪氨酸激酶基因具 有敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗 。吉非替尼的作用机制有以下几个方面：竞争性结合细胞 表面EGFR TK催化区域镁-三磷酸腺苷（M-ATP）结 合位点，阻断EGFR信号传导通路；抑制有丝分裂原活化 蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；抑制肿瘤血管生成。 厄洛替尼为罗氏公司研制，其作用靶点及机理同非替尼 类似，都属于喹唑啉类药物，为可逆性EGFR胞内酪氨酸 激酶抑制剂。厄洛替尼分别于2004年11月、2005年9月及 2006年4月在美国、欧洲及中国通过审批，在大型随机 期临床研究中已经证实其作为二线或三线治疗可显著延长 各类型NSCLC患者的生存期，目前主要用于两个或两个 以上化疗方案失败的局部晚期或转移NSCLC的治疗。 埃克替尼是由我国自主研发的小分子抑制剂，其分子结 构同厄洛替尼极为相似，于2011年获准用于治疗晚期 NSCLC。拉帕替尼是由由葛兰素史克公司所研制一类口服的双靶 点TKI，可以同时作用于EGFR和HER-2两个靶点。于 2007年3月由美国FDA批准上市。目前核准的适应证为与 卡培他滨联合治疗用于一线药物治疗失败的晚期或转移性 乳癌。谢谢收听