抗菌药物药理学及法律法规知识讲座近两年抗菌药物使用情况的统计发现，抗菌药物在医疗机构住院病人的使用率均在50%左右。-显示其重要性基本涉及各临床科室熟悉并掌握各类抗菌药物的特点是每个临床医师必须掌握的基本技能。主要内容一.基本概念二.各类抗菌药物的特点和注意事项三.抗菌药物法律法规基本概念抗感染药物的分类：抗生素、化学合成的抗菌药物、抗结核药物、抗麻风病药物及抗麻风病反应药、抗真菌药、抗病毒药物、抗寄生虫药物。基本概念抗菌药物抗生素：由微生物生物合成，是微生物在生长过程中为了生存竞争的需要所产生的抑制或杀灭其它微生物的化学物质。半合成抗生素：以抗生素为基础，对其结构进行改造后所获得的新化合物。抗菌药：完全人工合成的抗细菌药物，如磺胺、喹诺酮类。这类人工合成的抗菌药物不能称为抗生素。PAE：也称抗菌药物作用后效应。指药物在低于有效抑菌浓度的时仍具备一定的抗菌活性。时间依赖杀菌作用特点：持续后效应-无或轻、中度；-内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林霉素和大环内脂类、四环素、链霉素、万古霉素；在MIC 4-5倍时杀菌率即处于饱和；杀菌范围主要依赖于接触时间；血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数。浓度依赖杀菌作用药物特点：持续后效应；氨基糖苷类和喹诺酮类，甲硝唑；投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大；24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数。抗菌药物的主要作用机制细细胞壁合 成细细胞膜渗透 性细细菌蛋白质质合 成核酸合成叶酸合成内酰胺类 万古霉素 磷霉素 环丝 氨酸多粘菌素B 两性霉素B 制霉菌素 吡咯类 咪康唑 酮康唑 杆菌肽四环素 氯霉素 大环内酯类 林可霉素类 氨基糖苷类 夫西地酸莫比罗星利福霉素 类 灰黄霉素 喹诺酮类 甲硝唑 呋喃类 新生霉素 香豆霉素磺胺药 甲氧苄啶抗菌药物临床应用的基本原则1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订（1）品种选择：（2）给药剂量：（3）给药途径：（4）给药次数：（5）疗程：（6）抗菌药物的联合应用要有明确指征：各类抗菌药物的特点和注意事项常用抗菌药物的分类：内酰胺类；大环内酯类抗生素；喹诺酮类；氨基苷类；糖肽类；硝基咪唑类；酰胺醇类。内酰胺类 青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单酰胺类、碳青霉烯类、青霉烯类、氧头孢烯类、内酰胺酶抑制剂合剂内酰胺类抗菌药的共同特性 v杀菌剂（作用点主要在细胞壁）v结构上均具有内酰胺环v多数品种半衰期1h左右，需每日多次给药（时间依赖性抗生素）v临床应用指证广，可用于各类细菌性感染v多数品种不良反应少，必要时可大剂量给药v相同特性品种间存在交叉耐药内酰胺类抗菌药的不同特性分为多个亚类，各亚类内品种间抗菌谱也不完全相同，如第三代头孢菌素间的抗菌谱不同各品种的代谢、排泄途径不同，在脏器功能不全等特殊人群需作不同的剂量调整各品种间不良反应不同。青霉素类 (penecillins)1.杀菌作用强、毒性低2.新品种抗菌谱广、价廉3.青霉素G大剂量CSF（脑脊液）浓度高4.过敏反应率高青霉素分类v不耐酶青霉素：青霉素、青霉素V 、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素v耐酶青霉素 ：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林v广谱青霉素：氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林v抗假单胞菌青霉素：哌拉西林、替卡西林、磺苄西林v脲基青霉素：阿洛西林、美洛西林青霉素G（青霉素钠）v对链球菌属包括A组链球菌、草绿色链球菌及肺炎链球菌等具高度抗 菌活性，肺炎链球菌近年来出现耐药株（PISP、PRSP）v临床适应证：溶链、肺球、脑膜炎球菌所致肺炎、心内膜炎、脑膜炎，螺旋体所致的梅毒、钩端螺旋体v其他病原体所致的气性坏疽、淋病、鼠咬热v不良反应 主要为过敏反应：过敏性休克、皮疹、药物热等 其他不良反应发生率低青霉素V（半合成的耐酸青霉素） v抗菌谱与青霉素G相仿，抗菌活性较青霉素G差v对胃酸稳定性高，可口服给药，生物利用度60v每日1-2g，分4次口服 普鲁卡因青霉素v为青霉素的普鲁卡因盐v供深部肌注用，现临床应用减少苄星青霉素v为青霉素的二苄基乙二胺盐，长效青霉素v用于风湿热的预防耐酶青霉素常用品种：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林抗菌作用：v对甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）具抗菌活性v对表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌等革兰阳性球菌具有良好抗菌活性v革兰阴性杆菌对其耐药，MRSA对其耐药临床适应证：vMSSA所致败血症、心内膜炎、肺炎、皮肤软组织感染，对于MSSA感染疗效优于万古霉素v苯唑西林每日4-6g，分3-4次静滴，严重感染可加至12g/d氨基青霉素 氨苄西林、阿莫西林v氨苄西林对化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌有较强活性，但略逊于青霉素v对肠球菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素临床应用： v首选：肠球菌、李斯特、流感嗜血杆菌所致脑膜炎、肺部感染、尿路感染等v其他：溶链、肺球、伤寒沙门菌所致呼吸道感染、伤寒、心内膜炎等用法用量：v静脉给药剂量为每日4-2g，分3-4 次，每日最高剂量不超过16gv阿莫西林：抗菌谱同氨苄西林，口服生物利用度60-75，成人口服剂量为每日1.5-4g，分3-4次抗假单胞菌青霉素哌拉西林、替卡西林、磺苄西林对铜绿假单胞菌具良好抗菌活性，对肠球菌的作用低于氨苄西林临床适应证：v铜绿假单胞菌和各种敏感革兰阴性杆菌所致的败血症，呼吸道感染，尿路感染，胆道感染，腹腔感染，妇科感染，皮肤、软组织感染，骨、关节感染v中性粒细胞减少症和免疫缺陷患者的感染v严重感染，常与氨基苷类抗生素合用用法用量：v哌拉西林成人每日412g，严重者每日16g，分4次静滴v替卡西林、磺苄西林的抗菌活性较差，临床应用少脲基青霉素阿洛西林、美洛西林对链球菌、肠球菌及铜绿假单胞菌具较好抗菌活性临床适应证：v主要用于治疗铜绿假单胞菌及其它敏感革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、生殖系统感染及败血症、脑膜炎等v严重感染与氨基糖苷类合用给药方案：v阿洛西林：每日1216g，分24 次静脉滴注v美洛西林：每日820g，分4次静脉滴注头孢菌素类v第一代：头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄（ 口服）、头孢硫脒v第二代：头孢呋辛 、头孢替安 、头孢克洛(口服)、头孢 丙烯(口服)v第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头 孢唑肟、头孢克肟、头孢地尼、头孢泊肟（后3者口服）v第四代：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定各代头孢菌素特性比较G+菌 G-菌 铜绿 肾毒性 酶稳定一代 + + + + 二代 + + + +三代 + + +/+ +四代 + + + +第一代头孢菌素特点：对G+（除肠球菌、MRSA外）有良好抗菌作用；对G-作用较差，少数大肠杆菌等有活性；对-内酰胺酶不稳定；血半衰期大多较短，不易进CSF；对肾脏有一定毒性。品种：头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉啶、头孢硫脒、 头孢羟氨苄（口服）临床适应症v头孢唑啉 同头孢噻吩，血浓度高，半衰期略长，对酶稳定性较噻吩高，可作为外科手术的预防用药。头孢氨苄同第一代头孢，但抗菌作用略差。v用于轻中度呼吸、尿路、皮肤感染。v头孢拉定 抗菌谱及适应证同头孢氨苄。v头孢硫脒 体外对肠球菌有抗菌活性第二代头孢菌素特点：对G+菌作用与第一代相似，对多数肠杆菌科细菌有较好抗菌作用，对绿脓无活性；对-内酰胺酶较稳定；头孢呋辛等在CSF中达一定浓度；肾毒性轻。品种：头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、头孢克洛(口服)、头孢丙烯(口服)适应证：敏感菌所致呼吸、尿路、腹腔、中枢感染第三代头孢菌素v特点 ：对葡萄球菌的作用较第一、二代弱，对G-菌包括肠杆菌科中的耐药菌具强大抗菌作用，部分品种对铜绿假单胞菌作用良好。v对-内酰胺酶稳定，脑脊液中达一定浓度，基本无肾毒性。品种：头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢地秦、头孢唑肟、头孢匹胺、头孢克肟、头孢地尼、头孢泊肟（后3者口服）头孢噻肟 头孢曲松v对大肠杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，对G+菌亦有良好作用v约40%的药物自肝胆系统排泄；头孢曲松半衰期8h，每日用药1-2次v国内近年G菌对头孢噻肟耐药性上升较快，以ESBL（超广谱-内酰胺酶 ）CTX-M型为主。适应证：v敏感菌所致呼吸、尿路、肝胆系统及中枢神经系统感染vPISP所致的呼吸道及中枢神经系统感染头孢哌酮、头孢他啶对革兰阳性菌的抗菌作用差；对铜绿假单胞菌抗菌活性强头孢哌酮对 -内酰胺酶稳定性较差，约75%自胆汁排出，胆汁中浓度高；可致出血（影响体内维生素K的合成)等不良反应适应证：适用于革兰阴性菌包括铜绿假单孢菌感染如医院获得性肺炎，不适用于社区获得性肺炎第四代头孢菌素特点：与三代头孢相比抗菌谱更广v 对G-菌作用强，对肠杆菌属等G-菌产生的 AmpC(头孢菌素酶）酶稳定v 对铜绿假单胞菌有活性v 对肺炎球菌、化脓性链球菌、MSSA作用强v 对细胞膜的通透性强，几乎全部经肾脏排泄，肾功能减退者需减量v适应证：多重耐药菌所致的医院内感染；中性粒细胞减少致难治性感染；耐药肺链炎球菌感染v品 种：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定头霉素类品种 ：头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺抗菌活性：较第二代头孢菌素略差，也有将头霉素类归入第二代头孢菌素抗菌特点：v对超广谱内酰胺酶(ESBL)稳定v对厌氧菌有效适应证：v敏感菌所致呼吸道、尿路等感染v需氧菌与厌氧菌的混合感染如腹腔感染v腹腔或盆腔手术的预防用药氧头孢烯类：拉氧头孢v抗菌谱广，对铜绿假单胞菌及脆弱拟杆菌具抗菌活性，对 革兰阳性菌的活性差约90%以原型经肾脏排泄，消除半衰期 为2.32.8h，用于肠杆菌科细菌及拟杆菌属等敏感菌引起 的：v血流感染；细菌性脑膜炎；肺炎、肺脓肿；腹膜 炎、肝脓肿、胆道感染盆腔感染；尿路感染。每日1 2g，分2次静滴；严重感染每日4g可导致凝血酶原缺乏、血 小板减少和功能障碍而引起严重凝血功能障碍和出血。-内酰胺酶抑制剂合剂v舒巴坦 （Sulbactam)v克拉维酸（Clavulanic acid)v他唑巴坦（Tazobactam)酶抑制剂作用：通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性，扩大抗菌谱，增强抗菌活性抑酶作用：他唑巴坦克拉维酸舒巴坦不增强对内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性。-内酰胺酶抑制剂合剂的适应证v产内酰胺酶细菌感染v中重度感染的经验治疗v需氧菌与厌氧菌的混合感染v口服制剂也可用于社区常见感染的治疗v不推荐用于内酰胺类敏感菌感染、非产内酰胺酶耐药菌感染 青霉烯类：法罗培南v抗菌谱广，对包括ESBL在内的绝大多数内酰胺酶稳定v每次150300mg、每日3次口服给药，治疗呼吸道、尿路、皮肤、腹腔和盆腔等部位感染，总有效率为80%v主要用于：产ESBL细菌引起的反复发作性或复杂性尿路感染。v主要不良反应为消化道症状，静脉制剂国内尚未上市。作用机制特点抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。亚胺培南与PBP的结合，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解。美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。帕尼培南对金葡菌的作用