第二十三章 肾素血管紧张素系统药理第一节 肾素血管紧张素系统 renin-angiotension system , RAS第二节 血管紧张素转化酶抑制药ACEI ACE的活性部位有两个结合点 (1)含Zn2+的 结合点 ACE抑制药与Zn2+结合的基团有：（1）含有巯基（SH）：如卡托普利。 （2）含有羧羧基（COOH）：如依那普利、雷 米普利、培哚普利、贝那普利等。 （3）含有磷酸基（POO）：如福辛普利。 一、化学结构与分类一、化学结构与分类二、药理作用与应用二、药理作用与应用 基本药理作用 (1)阻止 Ang 的生成及其作用(2)保存缓激肽的活性缓激肽 +B2-R +PLC + NO合酶 NO产生IP3 释放细胞内Ca2+ PLA2 PGI2舒张血管、降血压、抗血小板聚集和抗心 血管重构(3)(3)保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作 用：用：与抗氧化有关。与抗氧化有关。 (4)(4)抗心肌缺血与心肌保护作用抗心肌缺血与心肌保护作用：与与B B2 2-R -R 、PKCPKC有关。有关。(5)(5)增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏 感性感性 (6)(6)阻止心血管病理性重构阻止心血管病理性重构 :可能与缓激肽可能与缓激肽B B2 2-R -R 有关。有关。 临床应用临床应用 （1 1）治疗高血压治疗高血压HypertensionHypertension： 轻、中 度高血压单用；加用利尿药增效； 对 伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压者为 首选。 （2 2）治疗充血性心力衰竭）治疗充血性心力衰竭CHFCHF与心肌与心肌 梗死梗死AMIAMI：可降低心衰者死亡率，改善预后，延长 寿命;降低心梗并发心衰的死亡率。(3(3）治疗糖尿病性肾病和其他肾病）治疗糖尿病性肾病和其他肾病 NephropathyNephropathy： 能改善或阻止1型和2型糖尿病 肾功能的恶化。（保护肾脏与舒张肾 出球小动脉和缓激肽有关） 1. 1. 首剂低血压首剂低血压：口服吸收快、生物利用度：口服吸收快、生物利用度 高的多见。高的多见。2. 2. 咳嗽：咳嗽：无痰干咳，是被迫停药的主要原因无痰干咳，是被迫停药的主要原因 。可能是缓激肽、。可能是缓激肽、PGPG、P P物质在肺内蓄积物质在肺内蓄积 的结果。的结果。3. 3. 高血钾高血钾：使依赖使依赖AngAng 排钾的醛固酮减少排钾的醛固酮减少 。4. 4. 低血糖：低血糖：增加对胰岛素的敏感性。增加对胰岛素的敏感性。三、不良反应三、不良反应5. 5. 肾功能损伤肾功能损伤：加重肾A阻塞或肾A硬化造 成的双肾血管病者的肾功能损伤。6. 6. 妊娠与哺乳妊娠与哺乳：7. 7. 血管神经性水肿血管神经性水肿：8. 8. 含含-SH-SH化学结构的化学结构的ACEACE抑制药的不良反抑制药的不良反 应应：味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏（青霉胺 样反应）。不良反应 四、常用四、常用 ACEACE抑制药的特点抑制药的特点 卡托普利（captopril） 【药理作用】含有一SH基团 1.直接抑制ACE的作用，降压作用起效 快。 2.有自由基清除作用，可防治与自由基有 关的心血管损伤。【体内过程】 口服吸收快，生物利用度75%，宜饭前1小 时服用。【临床应用临床应用】1 1. .高血压：高血压：可单用或与其他抗高血压药合可单用或与其他抗高血压药合 用。用。2.2.充血性心力衰竭充血性心力衰竭：可降低病死率。：可降低病死率。3.3.心肌梗死心肌梗死：保护缺血心肌，改善心功能：保护缺血心肌，改善心功能 和降低病死率。和降低病死率。4.4.糖尿病性肾病糖尿病性肾病：FDAFDA唯一批准的用于该唯一批准的用于该 病治疗的病治疗的ACEACE抑制药。抑制药。【不良反应不良反应】毒性小。可有咳嗽、青霉胺样反应等毒性小。可有咳嗽、青霉胺样反应等 。 禁用于双侧肾禁用于双侧肾A A狭窄患者。狭窄患者。四、常用ACEI的特点卡托普利（captopril）是第一个口服有效的含巯基ACEI。【药理作用】降压作用起效快，口服后 30min开始 降压，1h 达高峰。降压效果与患者的RAS活 动状态有关。含有一SH基团，有自由基清除作用， 对与自由基有关的心血管损伤如心肌缺 血再灌注损伤有防治作用。 【体内过程】口服吸收快，生物利用度为75，食 物能影响其吸收，因此宜在进餐前服用 。血浆蛋白结合率约为 3O。在体内分布较广，但中枢神经系统及 哺乳妇女乳汁中的浓度较低。T1/2为2h，约4050以原形从肾脏排出，其余部分则以其代谢物形式从肾脏排 泄。 【临床应用】1高血压2充血性心力衰竭 3心肌梗死4糖尿病性肾病是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的 ACEI。卡托普利禁用于双侧肾动脉狭窄患者 。 依那普利（依那普利（enalaprilenalapril) ) 其活性代谢物依那普利酸对其活性代谢物依那普利酸对ACEACE的抑制的抑制 作用比卡托普利强约作用比卡托普利强约1010倍，显效缓慢，倍，显效缓慢， 作用时间长，口服吸收不受食物影响。作用时间长，口服吸收不受食物影响。 治疗高血压和慢性心功能不全。治疗高血压和慢性心功能不全。 赖诺普利赖诺普利( (lisinoprillisinopril) ) 口服不受食物影响，作用持久，对口服不受食物影响，作用持久，对ACEACE 的抑制作用时间比依那普利稍强。的抑制作用时间比依那普利稍强。 苯苯那普利（那普利（benazeprilbenazepril) )在肝脏水解为在肝脏水解为苯苯那普利酸起效。作用那普利酸起效。作用 强强, ,持效时间长。可用于高血压、心力衰持效时间长。可用于高血压、心力衰 竭和各种肾病。竭和各种肾病。 福辛普利（福辛普利（fosinoprilfosinopril) )含有磷酸基（含有磷酸基（POOPOO）, ,是前药，对心是前药，对心 脑脑ACEACE抑制作用强而持久，由肝肾双通道抑制作用强而持久，由肝肾双通道 排泄在肝或肾功能减退者，一般不需减量排泄在肝或肾功能减退者，一般不需减量 。血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 第三节第三节 血管紧张血管紧张素素受体（受体（ATAT1 1受体）拮抗药受体）拮抗药 一、基本药理作用与应用一、基本药理作用与应用 AT1受体被阻滞后，AngII收缩血管与刺 激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，导致 血压降低 阻滞AngII的促心肌细胞增殖肥大作用， 能防止心血管的重构 增加血浆中的AngII水平，通过激活AT2 受体，产生舒张血管、降低血压，抑制心血 管重构的作用二、二、ATAT1 1受体受体拮抗药与拮抗药与ACEACE抑制药比较及抑制药比较及 合理用药合理用药 1.1.ATAT1 1受体受体拮抗药作用比拮抗药作用比ACEACE抑制药更完全；抑制药更完全；2.2.缺乏缺乏缓激肽缓激肽-NO-NO途径的心血管保护作用途径的心血管保护作用；3.3.ATAT1 1受体受体拮抗药不产生缓激肽等引起的咳嗽拮抗药不产生缓激肽等引起的咳嗽 ；4. 4. 无增敏胰岛素无增敏胰岛素和降低血浆纤维蛋白原的作用和降低血浆纤维蛋白原的作用 ；5. 5. 在治疗高血压、心力衰竭时疗效相似。在治疗高血压、心力衰竭时疗效相似。三、三、 ATAT1 1受体受体拮抗药拮抗药 - - 氯沙坦（氯沙坦（losartanlosartan ） 【药理作用药理作用】EXP3174EXP3174是其活性代谢产物。是其活性代谢产物。1.1.对肾脏血流的影响与对肾脏血流的影响与ACEACE抑制药相似，对抑制药相似，对 高血压、糖尿病合并肾功能不全者有保护作高血压、糖尿病合并肾功能不全者有保护作 用；用；2.2.促进尿酸的排泄，对合用利尿药者有利；促进尿酸的排泄，对合用利尿药者有利；3.3.久用抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。久用抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。【体内过程体内过程】口服易吸收，生物利用度口服易吸收，生物利用度33%33%，不易，不易 通过血脑屏障。通过血脑屏障。【临床应用临床应用】用于高血压的治疗。用于高血压的治疗。【不良反应不良反应】较少，少数出现眩晕。较少，少数出现眩晕。禁用禁用于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。 避免与补钾或留钾利尿药合用。避免与补钾或留钾利尿药合用。 缬沙坦缬沙坦 对对ATAT1 1受体的亲和力比受体的亲和力比ATAT2 2受体强受体强2400024000 倍。倍。 可单用或与其他药合用治疗高血压可单用或与其他药合用治疗高血压 。 不良反应发生率较低。低钠或血容量不不良反应发生率较低。低钠或血容量不 足、肾动脉狭窄、严重肾功能不全、胆足、肾动脉狭窄、严重肾功能不全、胆 汁性肝硬化或胆道梗阻患者，服用缬沙汁性肝硬化或胆道梗阻患者，服用缬沙 坦有引起低血压的危险。用药期应慎用坦有引起低血压的危险。用药期应慎用 留钾利尿药与补钾药。妊娠与哺乳妇女留钾利尿药与补钾药。妊娠与哺乳妇女 禁用。禁用。 伊白沙坦伊白沙坦 坎替沙坦坎替沙坦 是是强效、长效强效、长效的的ATAT1 1受体拮抗药受体拮抗药 。