第三章 外源化学物在体内的生物转运 和生物转化卫生毒理学教研室 1 1内容概要第一节 生物膜和生物转运第二节 吸 收第三节 分 布第四节 排 泄第五节 毒物的代谢转化2 2第一节 生物膜和生物转运一、外源化学物的体内动态外源外源 化学物化学物接触皮肤皮肤肺肺消化道消化道粪粪接触排泄肝肝吸收 再吸收胆汁胆汁代谢血液循环血液循环白蛋白结合型白蛋白结合型游离型游离型吸收靶器官靶器官( (损害损害) )器官组织器官组织( (贮存贮存) )分布肾肾肺肺分泌腺分泌腺尿尿呼气呼气乳汁、汗乳汁、汗排泄图3-1 外源化学物在体内的动态过程3 3Absorption Distribution Metabolism Excretion第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运一、外源化学物的体内动态4 4Toxicokinetics (毒物动力学 )Toxicodynamics (毒物效应动力学)Biotransportation (生物转运)Biotransformation (生物转化)一、外源化学物的体内动态第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运5 5二、生物膜和生物转运生生 物物 膜膜组成脂质糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构：液态镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运6 6二、生物膜和生物转运生物转运主动转运(active transport)被动转运膜动转运(cytosis)简单扩散(simple diffusion)易化扩散(facilitated diffusion)滤过(filtration)胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运7 7l影响生物转运的因素：外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配 系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。l影响简单扩散的主要因素：生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、 解离度等。l脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡 时在脂相和水相的溶解度比值。二、生物膜和生物转运第一节第一节 生物膜和生物转运生物膜和生物转运8 8吸收吸收（abosorptionabosorption）: :外源化学物从接触部位，通常 是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过 程。first-pass effect:一、经胃肠道吸收一、经胃肠道吸收：吸收的特点和影响因素：小肠的结构特点外源化学物本身的理化性质、胃肠液的PH值、胃肠道内食物的量和质、肠内茵丛的影响 第二节第二节 吸吸 收收9 9二、经呼吸道吸收：吸收部位： 气态物质的水溶性影响因素：blood/gas partition coefficient:气体在呼吸膜两侧的 分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中 的浓度之比。 三、经皮肤吸收：不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊腹部额 部手掌足底四、其它：注射第二节第二节 吸吸 收收1010分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀。 影响因素：影响因素：组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。redistribution: 如 铅 第三节第三节 分分 布布1111一、毒物在组织中的贮存：毒理学意义（双重）血浆蛋白质作为贮存库：清蛋白肝脏和肾脏作为贮存库脂肪组织作为贮存库骨骼组织作为贮存库 二、特殊的屏障：血脑屏障(blood-brain barrier)胎盘屏障(placental barrier)其他屏障第三节第三节 分分 布布1212排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向 机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。肾脏排泄： 肾小球过滤肾小管重吸收肾小管分泌粪便排泄：与未吸收的食物混合胆汁排泄 肠肝循环 （毒理学意义）肺排泄 其他：乳汁排泄第四节第四节 排排 泄泄1313金属硫蛋白与有巯基反应 活性的金属离子形成复合物；具有氧化-还原活性的亚铁离 子可为铁蛋白结合解毒。解 毒4242（3） 亲核剂的解毒：亲核剂一般通过亲核性功能基团的结合反应进行解 毒。如羟基化合物与硫酸或葡糖醛酸结合，硫醇类与葡 糖醛酸结合，胺类和肼类化合物被乙酰化。这些结合反 应可防止过氧化物酶催化亲核剂生成自由基，也可防止 酚类、氨基酚类、儿茶酚类以及氢醌类化合物经生物转 化形成亲电性醌类及醌亚胺类化合物。消除硫醇类、胺 类及肼类化合物的另一机制是含黄素单加氧酶催化的氧 化反应。乙醇等醇类化合物可通过醇脱氢酶或醛脱氢酶 催化的反应氧化成羧酸而被解毒。硫氰酸酶催化的氰化 物生成硫氰酸是较特殊的亲核剂解毒机制。 解 毒4343（4） 自由基的解毒：酶性抗氧化系统a SOD：是一类含有不同辅基的金属结合酶家族，如CuZn -SOD、Fe-SOD与Mn-SOD。它们在细胞内定位变化很大， CuZnSOD存在多种脏器内如肝脏、红细胞，而Mn-SOD主要在 线粒体。它的唯一生理功能是歧化超氧阴离子(O2-)，生 成H2O2和O2。b 过氧化氢酶（CAT）：位于肝细胞和红细胞内过氧化小 体中，其主要功能是将H2O2转化为水。c GSH-Px（GPO）：在机体内广泛存在，能特异地催化谷 胱苷肽对过氧化物的还原反应，使过氧化物转化为水或相应 的醇类。可阻断脂质过氧化的链锁反应。d 谷胱苷肽还原酶（GR）：其分布同GSH-Px，主要功能 是产生还原型的谷胱苷肽(GSH)，以保护机体解毒功能的执 行。e 心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。 解 毒4444（4） 自由基的解毒： 非酶性抗氧化系统 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过非 酶促反应而清除氧自由基。例如，维生素C、维生素E 、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。谷胱苷肽(GSH)参与GSHPx的作用，使过氧化物还原 为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。有些有毒化学物可耗 竭肝脏GSH而继发脂质过氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。维生素E 它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。 首先与氧自由基反应，生成生育酚自由基，再由抗坏 血酸GSH氧化还原偶联反应而还原。它属于“链断裂 ”抗氧化剂，主要通过提供不稳定的氧给过氧自由基 和烷基自由基，从而防止脂质过氧化。 解 毒4545（5）蛋白毒素的解毒：胞内或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。在蛇毒中发现的几种毒素(如,-环蛇毒素，永良部海蛇毒素，磷酯酶)中含有分子内二硫键，这些二硫键是其保持活性必不可少的。硫氧化还原蛋白可使上述几种蛋白失活。硫氧化还原蛋白是一种可还原必需二硫键的内源性二巯基蛋白。解 毒4646第二节 终毒物与靶分子的反应l实际上所有的内源化合物都是毒物潜在的靶标，然而 毒理学上相关的靶标是大分子，如核酸（特别是 DNA）和蛋白质。在小分子中，膜脂质最为常见。l内源性分子作为一个靶分子必须具有合适的反应性和 （或）空间构型，以容许终毒物发生共价或非共价反 应。为了发生这些反应，靶分子必须接触足够高浓度 的终毒物，因此，处于反应活性化学物邻近或接近它 们形成部位的内源性分子常常是靶分子。活性代谢物 的第一个靶分子常常是催化这些代谢物形成的酶或邻 近的细胞内结构，例如，负责甲状腺激素合成的酶 甲状腺过氧化物酶将某些亲核的外源性化学物转变为 活性自由基代谢物，这些自由基代谢物又使甲状腺过 氧化物酶失活，这使这些化学物抗甲状腺作用以及诱 发甲状腺肿瘤的基础。 4747一、反应的类型：l非共价结合（nonconvalent binding）: 通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表 性的是毒 物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分 子的交互 作用。p共价结合（convalent binding）: 指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要 大分子发 生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等生 物大分子 的化学结构与其生物学功能。加合物(adducts)指活性化 学物与细 胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物。p去氢反应：p电子转移： 4848毒物对靶分子的影响(一)脂质过氧化损害：脂质过氧化脂质过氧化(lipid (lipid peroxidationperoxidation) ) ：指主要由自由基引起：指主要由自由基引起 的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破 坏作用。坏作用。 1. 1.自由基的形成与脂质过氧化的关系自由基的形成与脂质过氧化的关系 启动阶段启动阶段：脂质过氧化是由一些脂链侧链甲叉碳上除：脂质过氧化是由一些脂链侧链甲叉碳上除 去一个氢的化合物所启动。去一个氢的化合物所启动。OHOH是最重要的脂质过氧是最重要的脂质过氧 化的诱导物。化的诱导物。 发展阶段发展阶段：已形成的自由基将作为启动子而产生新的已形成的自由基将作为启动子而产生新的 自由基，使反应发展下去。在发展阶段中，形成的自自由基，使反应发展下去。在发展阶段中，形成的自 由基总数保持不变，一种自由基团可经多种反应转变由基总数保持不变，一种自由基团可经多种反应转变 成另一种形式的自由基团。去氢后的碳原子形成中心成另一种形式的自由基团。去氢后的碳原子形成中心 自由基自由基(L)(L)。与脂质过氧化反应关系最重要的是脂质。与脂质过氧化反应关系最重要的是脂质 过氧化自由基和脂质过氧化物的形成。过氧化自由基和脂质过氧化物的形成。 终止阶段终止阶段：只有二个自由基相互作用，才能使自由基只有二个自由基相互作用，才能使自由基 反应链终止，消除自由基。反应链终止，消除自由基。49492脂质过氧化的后果： 细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍。 脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中 特别有害的是一些不饱和醛类。 对DNA影响：一是脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起 DNA碱基，特别是鸟嘌呤碱基的氧化；一是脂质过氧化物的分解产物，丙二醛可以共 价结合方式导致DNA链断裂和交联。对低密度脂蛋白(LDL)的作用。 5050（二）蛋白质的氧化损伤 1机制：(1)对脂肪族氨基酸氧化损伤最常见的途径为： 在-位置上将一个氢原子除去，形成C中心自 由基，再加氧其上，生成过氧基衍生物。后者分 解成NH3及-酮酸，或生成NH3、CO2与醛类或 羧酸，破坏脂肪族氨基酸的结构。(2)芳香氨基酸很少出现-除氢，而多出现羟基 衍生物。后者可将苯环打开或在酪氨酸处交联成 二聚体。毒物对靶分子的影响5151（二）蛋白质的氧化损伤 1机制： (3)由过渡金属介导出现氧化损伤，主要通过 Fenton反应。其损伤特点为部位特异性。因 为，在蛋白质结构内只有某个或几个金属结合 部位的氨基酸受到影响。(4)脂质过氧化的自由基中间产物作用，如烷氧 自由基(LO)和过氧自由基(LOO)，可与过氧 化脂质紧密联系的蛋白质反应。5252（二）蛋白质的氧化损伤2后果氧化的后果是凝集与交联，或是蛋白质的降解氧化的后果是凝集与交联，或是蛋白质的降解 与断裂，这主要取决于蛋白质成分的