研发流程及项目申报-我的研发心得和体会 吴忠鑫（wzx）n今天，很高兴能在这里给大家分享我这一 年半来的研发心得和体会；以下内容为我 个人对研发流程理解的概述，希望对大家 以后的研发过程中会有帮助，当然，若有 不当之处，可以当面指正，大家相互学习 。n请保持手机处于振动状态，谢谢您的合作 。n本人将根据以下内容进行讲解。n1.化学药品注册分类n2.本公司研发现状及开展n3.研发项目的开展n4.制剂和分析研究人员工作n5.申报资料撰写n6.项目申报注册药品分类n化学药品注册分类共6类，1-2类为新药，3- 5类为仿制型新药，6类为仿制药。n1-2类为国内外均没有上市的新药或适应症 ，其研发成品和周期相对均很长。n3-5类为国外有上市国内没有的新药，一般 为改剂型，改活性物质酸根或碱基等等。n6类为已有国家标准，即仿制药.n具体内容详见28号令附件2的内容。本公司研究现状及项目开展n目前，本公司生产的剂型为固体制剂和粉 针剂。而本公司研发主要为6（5）类药研 制.粉针在研发过程中不涉及处方开发过程 ，主要为一些非临床试验和临床试验，及 工艺设计，因本人不太了解，不做详述。n固体制剂为本公司研发的主要剂型，包括 分散片、片剂、颗粒剂、干混悬剂；目前 产品主要为头孢类药物。n头孢类药物为B-内酰胺抗生素，其主要有4代， 其中，1代主要抗阳性菌作用强，2-4代抗阴性菌 作用强，3-4代还有抗绿脓杆菌及一些菌落代谢物 作用。各代抗菌谱均有不同，不存在绝对意义上 的谁好谁差，临床应用不用。n当然，基于国家政策对抗生素使用限制，目前公司也在积极发展其他产品，预计2013年公司主要 研究ARB类抗高血压药物（沙坦类），2014年为 ACEI类抗高血压药物（普利类），2015年为胃肠 道助消化类药物（拉唑类）。n剂型可能会在以后增加肠溶衣片，缓控释片等等 。敬请期待。研发项目的开展n研发项目一般包括，立项-项目分配-制剂分析项目研究- 处方确定和质量标准的初定-中试放大和质量标准修订-稳 定性研究和质量标准再修订-资料撰写-申报。n立项：本公司由老板及高层领导拍板。（一般立项：先 进行市场调研，市场调查和前景分析，包括在华源网汇 总最近几年该产品在国内的销售现状，临床使用现状并 以此进行前景分析，其次调研该产品国内外相关药理毒 理和临床使用文献，供写立项报告，然后搜集原料药相 关信息，该产品相关处方、工艺信息，结合公司现状评 估产品研发的可行性，最后汇总上述信息，对产品开发 拟定大致方向，给出大致研发周期、成品，写成立项书 报相关领导。内容一般包括：国内外上市情况，专利权属状态、行政保护及法规保护情形，SFDA受理申报情况 ，质量标准、原料（药材）来源、处方组成及说明书 ， 市场成本分析，立项风险，临床试验资料、文献资料支 持 。）n项目分配：公司制定项目制剂人员和分析 人员，互相搭配完成处方摸索研究。（分 配给项目负责人，项目负责人展开文献搜 索并审核立项书中相关信息，对处方路线 、项目周期进行适当修正，并分配给制剂 分析人员开展项目。项目负责人负责原辅 料采购，协商原辅料检验，#2中相关资质 证明搜集存档，定期跟踪研发进度，#16， #28-#30撰写）n制剂分析项目研究及质量标准初定和处方 确定n分析人员制定质量标准初稿，开展方法学 验证，制剂人员进行处方摸索，可能在摸 索过程中需要分析人员协助检验。n确定处方后，稍微放大（200-1000单位）3 批，按质量标准初稿与对照药进行对比， 以此确定处方，并进行溶出曲线对比。n若无法达到质量相当，进行处方调整，若 质量相当，以第3批进行影响因素（提供包 材选择依据和说明），并根据实验确定是 否需要调整处方n中试放大和质量标准修订n确定处方后，需要到生产车间（必须在 GMP车间或符合GMP生产条件的实验室） 进行3批中试放大（批量一般为以后大生产 量的1/10）。n生产过程考察工艺的可行性，并确定产品 质量（制剂分析人员工作在下节详述）n注：分析人员质量标准中微生物项目请质 量部范琼协助，含微生物方法学。n稳定性研究和质量标准再修订n中试3批完成后，制剂人员将3批样品分别放加速 （40下）6月（分别于1/2/3/6月取样检验，并 与6月进行微生物检验），长期（ 25下）36月 （3/6/9/12/18/24/36月取样检验，并与24,36月进 行微生物检验）。n分析人员按照稳定性研究指导原则进行稳定研究 （最好完成研究后整理成简单表格交制剂人员供 比较）并根据研究结果决定是否对质量标准进行 再修订。n加速6月和长期6月若无异常，则可以进行申报n资料撰写n此步骤可以在研发开展过程中进行，根据 自我时间安排和所得信息进行。n一般按照附件2要求进行资料撰写，6类制 剂，#1-#8，#10-#16，#28-#30，具体见附 件要求。n目前出台新的要求，要求药学研究部分按 CTD要求撰写，则变为#1-#6，药学CTD资 料，药学CTD资料汇总表，#16，#28-#30.n项目申报n项目完成后，出一套完成的资料，写项目 申请表，一起报送广东SFDA等待。n完成现场考察后，送检样品，合格后，出2 套半资料报SFDA。制剂和分析研究人员工作n制剂人员n获得项目后，首先查找国外对照药，上丁香园 http:/pharma.dxy.cn/db/查找美国注册该产品信 息，或Google FDA上市药品数据库，根据需要申 购对照药。n其次查询API相关信息，制剂相关质量标准。nAPI信息，参考CP中信息,若不够，参考 http:/www.cde.org.cn/日本体外溶出度信息库， http:/www.tsrlinc.com/resources/services/关于BCS 的分类。n查询相关质量标准，CP,JP，USP,EP,BP,或 国内该产品标准。（若仿制产品无上述标 准，购买国内该产品标准，最好是首家批 准企业的标准）n标准查询见 http:/www.drugfuture.com/standard/index.ht ml，或自行Google.n将标准进行对比，选择或自订质量标准（ 与分析人员协作）n对对照药进行质量研究，获取主要信息，含量， 有关，溶出度等。n对照药处方工艺信息查询，网上查找对照药处方 信息，如 http:/dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm， 或FDA官网搜索。n（还可以网上搜索相关该制剂的处方、工艺、稳 定性研究文献，缩小研究范围，缩短研发周期）n根据上述信息，选择主要工艺方法和大致辅料（ 供分析筛选）。并进行相关专利检索，上网 Google，http:/www.sipo.gov.cn/，保证无专利侵 权。n拟定主要筛选指标，根据原辅料筛选结果，选择 相关辅料，进行处方摸索。n处方摸索根据开始拟定的工艺方法，筛选指标， 进行一步一步辅料选择和用量确定。不同剂型处 方摸索大同小异，如有疑问可上网针对性搜索， 如如何提高难溶性药物的溶出度，1.将原料微粉 化2.使用亲水性辅料3.加入助溶剂如SLS等4.制备 固体分散体5.使用环糊精包和6.使用带有聚维酮 成分的辅料等等。推荐丁香园http:/www.dxy.cn/ ，西部药物http:/www.westyx.com/bbs/等等。n切记任何制剂成型都是为了适应用药要求，因此 制剂的生物利用度和适应临床需求是必须优先考 虑的。n说到生物利用度，必须提高体外溶出曲线 对比，目前越来越多的药品都涉及到溶出 度检验，而溶出度曲线的对比也成了药品 研发中必须研究的项目，因此达到和对照 药体外溶出相似是必须的。n首先选择合适的溶出介质，见日本体外溶 出曲线数据库，若没有，参考不同药典中 同API不同剂型的药品的溶出介质，一般为 水，PH1.0-1.2盐酸，PH4.0-6.5磷酸盐， PH6.8-7.5磷酸盐。n溶出方法选择，优先选择已有的方法，无 法查得的方法根据相关信息自订，并方法 学验证。当然，目前无论是否溶出度是否 已有的标准，均需要进行方法学验证。n取样时间，一般选择5,10,15,20,30,45,60。若 药物在15分钟前已全部溶出则取5,10即可， 结束时间要求为最后2时间点均达到90%以 上，且相差不过5%，请自行根据时间情况 调整。n取样操作，自行上网阅读相关注意事项。n完成上述研究后，将试验记录整理，请人复核， 注意原辅料批号和厂家写进记录。n目前处方确定后，进行工艺放大研究，根据小试 工艺确定中试生产工艺和设备，制定工艺规程， 批生产记录模板，工艺验证方案，工艺验证报告 （报与分析人员，让其准备过程中可能需要的检 验），在此，必须根据对中试生产条件的了解考 虑中试生产可能遇到的问题及需要验证解决的问 题。n准备中试生产的原辅料（检验报告需要附入申报 资料）,与生产部协商准备中试生产（此步一般比 较麻烦），含设备使用，人员协助，记录填写。n完成生产后，将3批生产记录，验证报告写 好归档，根据验证将工艺规程修改，制定 新的工艺规程和工艺流程。n将3批产品放加速和长期，拟好稳定性计划 交林庆林，分析人员按时检验，并将结果 报相关人员。至稳定性6月，即可申报。n制剂可以在此期间汇总研究信息写申报资 料。n分析人员n接到项目后，与制剂人员一起确定选择质量标准 ，并自订质量标准初稿，检验记录样稿。n协助完成原辅料筛选任务,协助完成对照药质量研 究。n展开方法学研究。主要为含量，有关，溶出度方 法学，具体请参考已申报品种的方法学进行。n协助处方摸索过程中可能的检验，对影响因素试 验进行检验。n及时了解处方摸索进展，处方确定后，根据中试 要求，制定中间质量标准和检验规程，协助完成 工艺验证检验。n对中试产品进行质量研究。n按时检验稳定性样品，并汇总给相关人员 。n写申报资料。n这里写的不多，是因为我了解不多。分析 要做的工作其实很多，各种检验记录，含 辅料筛选，对照药研究，方法学，各种处 方摸索需要的检验，影响因素，工艺验证 ，质量研究，溶出曲线，稳定性。总之工 作量很大，具体咨询资深分析人员。申报资料的撰写n1.申报资料撰写基本按照附件2要求进行，CDE也出台一些指导原则 ，可以借鉴。n2.#1，药品名称，#2，证明性文件，附保证书一份，注册人员证照 一张。#3，立体目的与依据，可以根据CDE关于该项目的指导原则 要求写。我一般先写完#16和#28后在写这个，因为品种的特点需要 。#4，对研究结果的总结和评价，也有CDE指导原则，我一般最后 才写(加注册人员对该部分的参与工作概述)。#5，药品说明书，一般 参考对照药；#6,标签说明书样稿，找本公司已有的相同剂型改或问 刘文友要。CTD,制剂分析人员共同完成，根据CTD要求写。#16，药 理毒理，也有CDE指导原则(加注册人员对该部分的参与工作概述 ),#28,临床综述，也有CDE指导原则(加注册人员对该部分的参与工作 概述),#29,参考已有的临床试验方法制定#30，临床研究者手册，综 合一下药品信息，#16，#28信息。n上述资料均可以参考已申报药品的格式进行(尽量越完美越好)。当然 ，为了系统的学习，你也可以将已申报产品的资料浏览一遍，以加 深印象。n注意，封面资料、目录和装订均有要求，请申报时自行注意。n同一个资料中尽量注意格式一致，字体，大小，颜色；参考文献格式应一致，注意以英文输入法下,和.隔开。项目申报n1.资料送省局，含注册申请表，一套完成 的资料。n2.等待省局形式审查，是否受理。n3.省局下发受理通知书，并委托市局进行 现场考察。n4.等待市局过来考察，对研究的原始记录 ，数据进行复核，即上面提到的分析和制 剂的各种原始记录，图谱，批生产记录等 等进行复核n5.样品试制3批现场跟踪，市局派人跟踪动 态3批样品的生产，并抽样封签，写跟踪报 告后一起交予省局。样品现在由申报单位 自行送省所检验（含#1-CTD资料一份）。n6.等待检验结果，拿回省局初审意见（注 册申请表，现场考核表，省局审核