骨质疏松症 (osteoporosis OP) 研究的若干进展中南大学湘雅二医院 代谢内分泌研究所廖二元定 义v 低骨量： 温带 热带 v 地理: 地面 地下 太空 (0.5%/mo) v 光照时间: 夏 冬 v 工种: 体力 脑力 v 运动方式: 过重过久 中等长期 v 体型: 胖 瘦矮 高内分泌因素（循环激素）v GH/IGF-1： 线性生长抑制骨吸收v PTH/PTHrP：成骨 破骨（小 ）破骨 成骨（小）v CT/catacalcin：抑制OCvTH：骨成熟 （GH、INS允许）vE2/T：抑制OCv1,25(OH)2D3：与小量PTH类似激活骨重建v皮质醇：骨吸收，肠钙吸收，骨形成，OPG/OPGL内分泌因素(细胞因子)（一 ） v IL-1 IL-1 v INF TNF v IL-6 IL-4 v GM-CSF v LIF PG v TGF EGF v IGF BMP v FGF PDFG内分泌因素 (OPG/RANK/RANKL)骨代谢标志物骨 形 成骨 吸 收1. 碱性磷酸酶总量及同工 酶（骨源性ALP）1. 抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)2. 骨钙素2. -羧基谷氨酸(- carboxyglutamic acid, GLA)3. 型前胶原羧基端前肽( 前肽原肽, PCP)3. 型胶原交联羧基末端肽(type collagen cross-linked C-telopeptide, ICTP, CTX)4. 骨连接蛋白 (osteonectin)4. 尿羟脯氨酸 (HOP)5. 骨特异性唾液酸蛋白 (bone specific sialoproteins, BSP)5. 羟赖氨酸糖苷(HOLG)6. 骨蛋白聚酶(bone proteoglycans, BPG)6. 胶原吡啶啉 (Pyr) 及脱氧 胶原吡啶啉(D-Pyr)7. 骨基质-羧基谷氨酸蛋白7.型胶原交联氨基末端肽 (typecollgen cross-linked N-telopeptide, NTX)8. 2-HS糖蛋白(2-HS glycoprotein, 2-HS-GP8. 尿钙/肌酐比值9. 骨特异性磷蛋白 (bone specific phosphoprotein)PMOP发病机制破骨细胞对 IL-1敏感性成骨细胞IL-1、IL-6、TNF TGF、OPG成骨细胞中某些细胞因子分泌 破骨细胞生成增多破骨细胞数量 破骨细胞寿命IL-1、IL-1ra IL-1型受体(假受体) IL-1信号传递破骨细胞活性 (E的直接作用)E 缺 乏骨吸收骨质疏松骨密度与骨质量v骨密度（BMD）：骨矿量的多少 与骨折阀值间接相关v骨质量：与骨折阀值直接相关BMD抗压、抗牵拉、抗扭能力PBM时，质量最好诊断程序（一） （骨量减少或骨质疏松的诊断程序 ）骨量减少高危人群BMC（或BMD）测量减 低初筛试验定期追踪观察异 常血PTH、VD进入低钙血 症或高钙血 症诊断程序正常异常原发性骨量减少 继发性骨量减少 BMC(或BMD)正常诊断程序（二） （原发性OP的分型）型（绝经后）型（老年性）年龄5065岁70岁以上 女男 骨丢失小梁骨为主小梁骨和皮质骨骨丢失速率加速性匀速性 主要病因雌激素缺乏衰老衰老骨折部位脊椎骨为主脊椎骨和髋部甲状旁腺功能受抑制被刺激肠钙吸收降低降低 1,25-(OH)2D3生成继发性减少原发性减少雌激素治疗反应早期用雌激素治疗有效疗效较差诊断程序（三） （BMC测量方法的比较）可测部位相 对 灵敏度精密度 (CV%)准确度 (CV%)测量时 间(分)照射量（ mSv）优据点普通X线 照片全身/短胸椎侧位 (500110 0) 腰椎侧位 (130027 00)简便、价廉、 误差大X线片光 密度测量手部/125短 5简便、价廉、 可测部位受限 制 SPA/SXA尽、桡骨 12351510准确、可测部 位多、昂贵DPA脊柱22441020405同上股骨23521110153较SPA优越， 不能测量深部 骨骼SPA-R尺、桡骨 、跟骨21121020510同DPA，可测 量全身骨骼， 昂贵 DEXA腰椎PA非 扇形束21110512.5同上腰椎PA扇 形束216110051060同上腰椎侧位2181053同上股骨近端216316同上桡骨2513同上全身21333同上，更准确 ，昂贵QCT单能QCT任意或全身341.545151050300同上，准确，昂贵双能QCT任意或全身344636101501000同上，可分析骨结构 PQCT桡骨、松质骨34122821同上桡骨全骨34122821同上 QMR全身骨骼34244610100300准确，无福射，可测量骨脆 性 QUS跟骨、指骨、胫骨34245810无同上，不能测量深部骨骼 跟 骨SOS340.31.2/10无同上骨跟BUA341.33.8/10无诊断程序（四） （骨代谢转换率）骨形成指标（血清） ALPBGP PICP，骨吸收指标 血浆TRAP，尿Pyr/Cr HOP/Cr高转换型低转换型Ca/Cr发展方向（一） （临床诊断）v 骨超声 v QMR v QCT v CT发展方向（二） （实验研究）cortical width代表小梁骨细微结构的静态参数结节数目 单位%简称中文名称骨表面积英文名称基本测量指标trabecular bone volumebone surface eroded surfaceosteoid surface mineralized surface wall thickness osteoid thickness mineral apposition rate表示骨总量的静态参数calcellous bone volumetotal bone volume全部骨体积wall thicknesstrabecular thicknesstrabecular separationTb.Sp trabecular numbernodes terminimm3% mm2 % m m m/d%m mm m mmstar volumeTV/BV ES/BS OS/BS OS/BS MS/BS W.Th O.Th MARCn-Bv/TV Bv/TtCV Ct Wi W.ThTb.ThTb.N N.Nd N.Tm SV小梁骨体积侵蚀表面积 类骨质表面积 矿化表面积 壁厚 类骨质厚度 矿物质沉积率小梁骨体积骨皮质宽度 壁厚骨小梁厚度 骨小梁分离度 骨小梁数目终端数目 点状体积骨形态计量参数 英文名称简称中文名称单位骨形成参数osteoid volumeOV/BV类骨质体积%osteoid surfaceOS/BS类骨质表面积%mineralizing surfaceMS/BS矿化表面积%bone formation rate Cn-BFR/BS骨形成率m3/m2/ dadjusted apposition rateAj.AR校正沉积率m/dformation periodFP形成周期 dmineralization lag timeMlt矿化延迟时间d骨吸收参数 eroded surfaceES/BS侵蚀表面积%osteoclast numberN.OC/BS破骨细胞数目 erosion depthE.De侵蚀厚度m在基本结构单位水 平所测得参数wall thicknessW.Tb壁厚度mresorption depthRs De吸收深度mActivation frequencyAF活化频率d续上 BMD测量的缺点v 设备昂贵，难以普及 v BMD变化明显晚于骨形态计量和骨生 化 标志物 v 观察抗OP药物疗效，要6月1年以上 v 以PBM为诊断标准，个体差异大 v 不能反映骨基质变化和生物质量 v 解决途径：QCT、CT、QMR有限之分析重新建立OP的诊断指标现用指标拟建指标 1. BMD+ 2. 经典生化指标血尿Ca2+, P3-+ALP+B-ALPBGP+TRAP、pyr/D-Pyr、NTX(CTX)+选最佳者 3. 新的生化指标OPG/MMP/TIMP 4. 骨形态计量+ 5.骨生物力学+抗OP新药研制v 寻找促进OB活性的药物v ADFR疗法A: activation; D: depressF: free R: repeatv 提高个体PBM牛奶、运动、紫外线等OP的CNT治疗防治现状：E2：效果肯定，一致列为一线用线副作用大 (内膜癌、乳腺癌、阴道流血等 )其他药物：为辅助性、昂贵、副作用多17-E2的疗效：提高生活质量；消除绝经症状增加BMD；预防骨折抗心脑血管病（调脂、抗氧化）有助于预防老年性痴呆提高疗效、减少副作用方案：加用孕激素（间断使用，十分不便）减少用量（无最优处方）联合持续用药（依从性好，副作用少，无优化处方）改用尼尔雌醇（有研究、无新药）CNT处方由来：30年临床经验 E+P 合用改用尼尔雌醇动物实验（配方优化 ）临床试用效果好，无明显副作用选择尼尔雌醇理由：比 E3 强 230510 倍（强效）每周服药一次（长效）对子宫内膜和乳腺的副作用减弱保持了良好的调脂作用加用左炔诺酮理由：对骨有直接作用拮抗内膜和乳腺增生创新点v国内外均无相同药物或应用报道 v克服了单用 E2 或 E2+P 的副作用 v填补国内空白 v与国际上同类药物比较有价廉、方便 、副作用少等优点 v改变了替代疗法的传统观念 v两药配伍，具有正性交互作用（实验 资料）疗效观察 OVX / RA 大鼠OP效果明显疗效与E2相同，副作用明显低于E2 细胞学观察抑制OC活性，促进OB活性（？）上调ALP、OPG表达 临床观察BMD，骨折率（外单位）无明显副作用用法与用量v CNT（尼 0.5mg + 左0.15 mg/Tab）1 Tab/w，或1 Tab/10d）少数病人可加量v 副作用：特别敏感者可有乳腺胀痛 ，个别可有子宫出血谢 谢