弥漫性血管内凝血的诊治进展弥漫性血管内凝血 (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC)是一种在多种较严重疾病基础上发生的临床综合征。本质： DIC是一种广泛的、散在的微血管栓塞症。主要病理变化：弥漫性毛血管微血栓形成和继发性纤维蛋白溶解亢进。以血液高凝状态为始动和中心发病环节，以广泛出血、 微循环衰竭及多脏器功能不全为临床特征。临床上分急性、亚急性和慢性DIC三类型，多发病突然 ，进展迅猛，表现复杂，预后凶险。病因和发病机制 基础疾病 诱发或加重因素 发病机制（一）易致DIC的基础疾病临床上多种疾病都可导致DIC的发生，但主 要有：1、严重感染：发生率30-40%。常见的有： 重症病毒性肝炎、流行性出血热、感染性休克 、败血症等。2、恶性肿瘤：发生率为24-34%。常见者为急 性白血病、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、绒癌 等。3、病理产科：发生率4-12%。常见于感染性 流产、羊水栓塞、过期妊娠、胎盘卒中、胎盘 早期剥离。4、手术创伤：发生率1-5%。多见于大面积 烧伤、肢体挤压综合症、胆道手术、器官移 植、颅脑手术、麻醉意外等。5、医源性疾病：发生率高达4-8%，如药物 、激素（孕激素）、某些生物酶制剂、纤溶 酶抑制剂等。 6、其他：心血管疾病（如巨大血管瘤、血管 内皮瘤等）、结缔组织病、肺心病等也是易 致DIC的常见基础病。DIC 的发病机制 1.血管内皮损伤使其抗凝机制受损 因子XII也可直接被某些物质激活： （1）细菌、内毒素、病毒、凝血酶；（ 2）活化血小板在高分子激肽原和激肽释 放酶存在条件下可激活因子XII、XI；（ 3）游离脂肪酸、抗原抗体复合物、器械 表面等。 内源性凝血系统激活 DIC 的发病机制l2. 组织受损、释放大量组织因子进入血 l 循环 外源性凝血系统激活l传统观点认为，内源性凝血系统的激活 在启动DIC中起主要作用，近期研究表 明，组织因子通过活化的因子使内源 性凝血途径激活，显示外源性凝血途径 的激活在DIC的发生、发展中起着更重 要的作用 DIC 的发病机制l3.血小板或红细胞大量破坏释放出促使凝 l 血的磷脂等物质血管内凝血 l4.继发性纤溶功能亢进。l 新近研究发现，纤溶酶既可被凝血过程中活 化的XII因子和凝血酶激活，也可被细菌、病 毒、内毒素等直接活化，在DIC的发生过程中 ，凝血系统和纤溶系统相继或几乎同时被激活 ，因而，纤溶酶和凝血酶已被并列为DIC发病 机制的关键性因素。1、2、3启动并增强凝血功能，使体内 形成广泛性血栓，消耗大量的凝血因 子，使血液从高凝状态进入消耗性低 凝状态。继发性纤溶本质上是机体的 一种代偿机制，但纤溶功能亢进在溶 解已形成血栓的同时，纤溶酶又降解 多种凝血因子，使凝血因子进一步降 低，诱发或加重出血。DIC的诱发或加重因素 1 单核巨噬细胞系统功能障碍： 2 休克和酸中毒： 3 高凝状态： 临床表现（一） 基础疾病的症状和体征 （二）多发性出血倾向发生率85-100%，出血部位和程度 不一，以皮肤粘膜出血最为常见，轻者可 仅有出血点，典型者表现为广泛瘀斑或血 泡，伤口或注射部位可呈大片瘀斑。重者 出现内脏出血，如呕血、黑便、咯血、血 尿等，颅内出血是DIC的重要死亡原因。 手术切口或穿刺部位持续渗血、分娩和产 后出血不止或流出的血液不凝或凝块很小 是DIC病人重要而十分常见的特征性表现（三）微循环衰竭低血压和休克发生率50-80%。（四）微血管栓塞发生率50-75%。表浅部位表现为肢端紫绀、皮肤灶 状栓塞性坏死、粘膜的斑片状坏死脱落及溃疡形成；深 部组织表现为程度不等的脏器功能不全。需指出的是由于是微血栓弥漫性分布在脏器内，即使 最现代化的影像学检查也未必有阳性结果 （五）微血管病性贫血表现为迅速进展的贫血，可伴有黄疸，发生率25% 。实验室检查实验室检查是确诊DIC的重要依据，也是近 年来DIC研究发展最快的领域。DIC是一个动态 过程，当出现血小板减少、PT延长、纤维蛋白 原减少、FDP升高、3P试验阳性时，DIC已经发 展到了中晚期（即血小板、凝血因子的消耗性 减少和纤溶亢进）阶段，这时往往已失去了治 疗的最佳时机，使治疗变得困难而复杂，治愈 率明显降低，因而近年来把凝血和纤溶过程中 产生的一些分子进行检测，提出了前DIC（pre- DIC）的概念，使DIC得以早期诊断。（一）、凝血及抑制系统 1、凝血酶原片段1+2（F1+2）F1+2是凝血激活过程中由因子Xa复合物 水解凝血酶原而产生的活性多肽片段，是 反映凝血酶生成的最敏感和特异的指标， 对于pre-DIC的阳性诊断率97%。该物质血中浓度的增高是DIC 血管内 血栓形成的早期诊断指标。虽然也见于恶 性肿瘤、严重感染、动静脉血栓、心脑血 管梗塞等，但F1+2的增高说明机体处于高 凝状态，属于抗凝疗法的适应症。2、凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）抗凝血酶（AT-），是人体血浆生理性 抑制物中最重要的一种抗凝物质。当体内凝血 系统激活导致凝血酶生成增加时，AT-即与 凝血酶以1：1摩尔相结合形成TAT，从而使 80%的凝血酶灭活，故TAT直接反映凝血酶生 成的情况。TAT的检测在preDIC 的诊断中有 特别重要的价值，阳性诊断率9598%，敏感 性88%，特异性63% , 对抗凝疗法的疗效判断有 用 。3、纤维蛋白肽A（FDA）FDA是凝血酶作用于纤维原转变成纤 维蛋白过程中释放出的一种肽。F1+2反映 的是凝血酶生成的量，TAT反映的是AT 阻碍凝血酶原作用，而FPA则反映 凝血酶对纤维蛋白原的作用。FPA对prc DIC的阳性诊断率为89.5%。4、可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）纤溶酶原经凝血酶水解释放出FPA和FPB后转变成纤 维蛋白单体，纤维蛋白单体与纤溶酶作用生成的FDP 结合后形成SFMC，因此SFMC是凝血酶和纤溶酶同时 存在的可靠证据，对于preDIC阳性诊断率为87%， 敏感性为91%，特异性83%。3P试验测定敏感度在纤维蛋白单体50ug/ml 时才可 阳性，而目前红细胞聚集法在纤维蛋白单体2.5ug/ml 即可阳性。血中测出SFMC提示凝血酶生成后已导致纤 维蛋白原向纤维蛋白转化，并进入继发性纤溶初级阶 段。在DIC等血栓性疾病早期SFMC阳性。5、抗凝血酶（AT）抗凝血酶是人体血浆生理性抑制物中最 重要的一种抗凝物质，它可与凝血酶结合形成 TAT，也可与肝素结合，当与肝素结合后，其 抗凝血酶活性提高1000倍。DIC时AT消耗 性减少，当其活性1 。 该型除抗凝和补充疗法外，抗纤溶治疗较为重要 。 五 鉴别诊断DIC主要与下列疾病鉴别:1.原发性纤溶2.严重肝病（不伴DIC）3.TTP4.原发性抗心磷脂抗体综合症（PT不延长） DIC的治疗DIC治疗的原则是序贯性、及时性、个 体性和动态性。治疗包括抗血凝治疗、血小 板及凝血因子补充、纤溶抑制治疗及溶栓 治疗等。即往主张综合应用，而且前多采用 序贯疗法，即按上述顺序逐项治疗。在前一 项治疗未获满意疗效时，再行下一步治疗。（一 ）基础疾病的治疗和病因消除 对于防止及终止DIC至关重要。但 在治疗原发病时应避免因处置不当促进 或加重DIC （二）抗凝疗法抗凝疗法是终止DIC病理过程、 减轻器官功能损伤、重建凝血抗凝 平衡的重要措施。肝素治疗适应症肝素仍是目前DIC抗凝治疗的最 重要药物。所有DIC都是肝素应用 的适应症，应早期应用。不过感染 性DIC、肝病DIC及新生儿DIC、感 染性DIC等对肝素的应用尚存在争 论。禁忌症封闭器官出血如颅内、脊髓、心包等出血为绝对禁忌症 1、手术后损伤创面未经良好止血者：2、近期内大咯血或上消化道出血；3、蛇毒所致DIC等为其相对禁忌症。4、严重感病时5、先天性或获得性血友病制剂、剂量和用法目前应用的主要有肝素钠和肝素钙。与 肝素钠比较，肝素钙有较高抗Xa活性、有较 低的血浆浓度和出血副作用肝素用量以前强调要达到肝素化，即肝 素用量要使APTT达正常的.5倍，所需 剂量差异很大，为900070000u/d。目前主 张除心脏外科手术、羊水栓塞等少数情况外 ，肝素的用量趋向小剂量，即6000-12000u/d （5-15u/kg/h）或更小。此剂量肝素对APTT 无影响或一般不超过正常的1.5倍，一般不需 要监测。剂量和用法小剂量用药的理论依据是： 肝素AT复合物的最初靶点是Fxa，因子Xa 在凝血过程中有“放大”作用，抑制凝血程序的FIa 阶段比抑制凝血酶（a）阶段所需量少的多。 小剂量肝素可发挥补体作用。 小剂量肝素可增加单核巨噬系统的功能。 肝素在体内有再利用现象 DIC时因血小板减少，其抗肝素活性减弱，人体对肝 素更为敏感； DIC时肝、肾功能衰竭，体内半衰期延长肝素用量的分级：微剂量10-25mg/日 ；小剂量50-120mg/日;中剂量300mg/日 以下；大剂量300mg/日；超大剂量 500mg/日。有研究表明，DIC时每 天只6mg肝素就可以抑制凝血酶的作用 ，控制DIC的进展，但肝素用量需根据 DIC的急缓、严重程度和实验室动态监 测，及时调整用量。常规肝素的用量：急性DIC每日100-300mg ，每6小时用量不超过50mg。根据病情可连 续应用3-5天，值得注意的是，肝素持续应 用使AT-消耗性减少，如AT-尚未恢复 就停用肝素有增加血栓的危险。低分子量肝素与常规肝素相比，可直接激 活a而较少依赖AT-；对凝血酶原的激活作 用弱，较少导致血小板减少，抗凝作用较强而 出血并发症少。近年来得到广泛应用，常规剂 量为0.751.5mg/kg/日，连用5天。有研究表明 0.75mg/kg/日更为安全有效。 既往肝素强调持续静脉滴注，近年来多主张每 6小时一次皮下注射，单位循环不良适应静脉 持续滴注,低分子量肝素目前多用皮下注射。近来发现肺内给药一次（15000-20000u）可保持低 强度抗凝7-10天，故推荐每周一次超声雾化吸入疗法用 于预防。 应用肝素的时间以病因是否祛除、病 情是否控制等而决定。一般用药5-7天 ，逐渐减量以至停药 肝素治疗的血液学监测应用肝素后6小时检测的APTT比对照组延长 1.5倍为宜；试管法凝血时间（CT）较对照组 延长1倍为宜，CT超过30分钟提示肝素过量， 可停药或换用其它抗凝剂。肝素剂量过大导 致出血者可用鱼精蛋白缓慢静脉注射，理论 上1-1.5mg鱼精蛋白可中合肝素1mg，通常中和最后一次的肝素量即可 。肝素治疗的有效指标出血明显改善，休克、脏器功能衰竭得 以恢复，实验室异常改善或恢复正常。肝素治疗无效者应考虑基础疾病或诱因未消除或未控制； 肝素应用不当，如应用太晚、剂量 太小、疗程不足、或过量；病程进入纤溶亢进期而抗纤溶治疗弱 休克期过长，并发症过重等。2其它抗凝剂及抗血小板药物 1）复方丹参注射液：在DIC治疗中本药疗效 肯定、安全、无须严密血液学监护，无明显 不良反应，既可与肝素合用以减少肝素用量 ，也可在慢性DIC、疑似DIC病例以及缺乏确 诊及血液学监测实验条件下作为主要抗凝剂 单独使用。用法为20-40ml加入100-200ml葡 萄糖液内快速静脉滴注，每日2-4次，可连用3 -5日。2）低分子右旋糖酐；本药具有抗血小板聚集补 充血容量和疏通微循环作用， 可作为DIC的辅助治疗。用法为 每日500ml，静脉滴注，可连用 3-5天。3）AT-；AT-既加速、加重DIC病理过 程，也与肝素抗凝作用有关。用法为： 1500-3000单位，每日2-3次可连用5-7天。 如无AT-制剂，可用新鲜全血或血浆代替 ，一般以每毫升全血和血浆分别含AT- 1 单位和2单位。AT-III的用量=（期望达到