第七篇 内分泌系统疾病 第十三章Cushing综合征（Cushings syndrome）贺冶冰学时数：1学时1. 掌握皮质醇增多症（库欣综合征）的主要病因2. 病理生理要点、临床特征和治疗方法讲授目的和要求讲授主要内容定义临床表现诊断和鉴别诊断治疗Cushings syndrome又称皮质醇增多症(hypercortisolism)各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多定 义库欣综合征临床类型：1.典型病例2.重型3.早期病例4.以并发症为主者5.周期性临床表现机制：过多Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强，血糖升高，INS分泌增多。促进脂肪合成和重新分布1)脂质代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性典型病例2）蛋白质代谢紊乱：皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色-紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡3) 糖代谢紊乱： n外周组织糖利用减少 n肝糖输出增多n糖异生增加n糖耐量受损n继发性 (类固醇性) 糖尿病4) 电解质紊乱： 机制：过多Cortisol致潴钠排钾，高血压，低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌) 5) 心血管病变 导致高血压的原因：nCortisol盐皮质样作用 n容量扩张n血管活性物加压反应增强n血管舒张受抑制6）全身及神经系统肌无力、不同程度的神经、情绪反应。可有类偏狂7）对感染抵抗力下降 免疫功能抑制抗体形成受阻 中性粒细胞吞噬减弱8) 血液改变 n多血质:(RBC，WBC增多) n淋巴组织萎缩n淋巴细胞和白细胞百分比率减少9) 性腺功能障碍 机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大肾上腺癌？)男性性功能低下：阴茎缩小, 睾丸变软 库欣综合征临床表现1、依赖ACTH的库欣综合征(1)依赖垂体ACTH的Cushing病 库欣综合征中最常见(70%) 好发年龄为2040岁 女性多于男性(女:男 = 2:1) 病因:垂体ACTH微腺瘤(直径10mm, 蝶鞍受累达10%15%, 可有视野缺损、双颞侧偏盲)或下丘脑功能失调(垂体结构功能正常)各种类型的病因及临床特点肿瘤组织病理特点:(1)可有多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱 性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤(2)ACTH增多导致 双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生肿瘤组织功能特点:(1)垂体ACTH瘤为部分自主性, 大剂量DXM可抑 制其分泌(2)不依赖CRH(3)ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL(2)异位ACTH综合征 (ectopic ACTH syndrome) 垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多, 双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还可分泌CRH-ACTH释放激素)。占库欣综合征10%分型：1）缓慢发展型2）迅速进展型正常肾上腺CT扫描异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤) 双侧肾上腺增生常见原因(按发病率顺序)n小细胞肺癌、支气管类癌n胸腺癌n胰腺癌 (胰岛细胞癌)n嗜铬细胞瘤n神经母细胞瘤n甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质n睾丸、卵巢n腮腺n胃肠道肿瘤(1). 肾上腺皮质腺瘤l占库欣综合征20%l成年男性多见l腺瘤直径34cm l重量40g(530g) l包膜完整 n单个多见, 少数为多个 l起病缓,病情不重 l多毛及雄激素增多程度轻 肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整, 棕黄色, 表面 光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界清楚2、不依赖ACTH的库欣综合征显微镜: 细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮,细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似肾上腺皮质腺瘤(2) 肾上腺皮质癌 l占Cushings syndrome 5%以下l体积常100g，腺瘤直径5cml包膜浸润, 生长快, 晚期可转移至淋巴结、肝、肺 临床症状重: 高血压、低血钾 (DOC增多有关)、女性多毛、痤疮及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮) (3)不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病 l多为儿童l库欣综合征表现或为家族性发病l肾上腺多结节(多数直径0.5cml多为良性lACTH降低l大剂量DXM抑制不明显诊断步骤：是否为库欣综合征库欣综合征的病因诊断及鉴别诊断临床表现：1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹2.症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别一、 确诊库欣综合征 1.血生化：血钾降低、 代谢性碱中毒、糖耐量降低2.影像学检查： X线:骨质疏松，少数蝶鞍扩大肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤MRI:垂体结节或肿瘤实验室以及特殊检查左侧肾上腺肿块(箭头)摄入放射性标记物浓度增加, 右侧未见肾上腺摄取. 右侧大块背景为肝脏显影肾上腺皮质腺瘤碘化胆固醇核素扫描(后位观)静脉注射放射性药物5天后照相(1)正常血浆皮质醇昼夜节律(g/dl)8Am：275550nmol/L(1020)4Pm：85275nmol/L (310)12N 泼尼松40倍)而用量小 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定 地塞米松D环已经16-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定目的：鉴别肥胖与库欣病方法：口服地塞米松0.75mg, q8h，连续2天。测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC结果：正常人24h尿17-OH, 24h尿FC抑制到对照值50%以下。库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下a.小剂量地塞米松抑制试验目的：鉴别异位ACTH综合征, 肾上腺皮质腺瘤或癌方法：口服地塞米松0.75mg, q8h，连续2天。测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC结果：库欣综合征患者，大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌。异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制b.大剂量地塞米松抑制试验(4)尿代谢产物测定a.24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid)皮质醇和可的松的四氢代谢产物24h尿17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%40%正常：8.333.8mol/24h尿 异常：55mol(20mg)/24h尿库欣:75mol(25mg)/24h尿b.24h尿17-KS(17-ketosteroid) 睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高4.血浆ACTH测定 ACTH来源于POMC(腺垂体)正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律 意义：库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相区别正常值： 8Am 2.3118pmol/L (10.582pg/ml) 4Pm 1.716.7pmol/L (7.676pg/ml)12Mn 08.7pmol/L (039.7pg/ml)一、Cushings disease治疗：1. 经蝶窦垂体瘤手术 首选，最理想治疗方案术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现 暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第23天各150mg；第45天各100mg；第67天各50mg。一周后, 泼尼松510mg/d维持612个月。术后46个月ACTH分泌功能可恢复治 疗2. 未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速器)。术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤)。激素替代治疗3. 垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率 15%20%4. 垂体大腺瘤：开颅手术5. 药物治疗1)溴隐停(bromocriptine)：多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH库欣病泌乳素升高者, 可用溴隐停520mg/d2)血清素抑制剂 赛庚啶用法: 24mg/d。作用于垂体以上脑组织, 疗程36月副作用：嗜睡、体重增加二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌：n手术治疗切除肿瘤n术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期n糖皮质激素替代治疗:泼尼松2030mg/d,逐步减量,维持量 2.57.5mg/d,维持时间为6至12个月三、 不依赖ACTH的双侧性肾上腺大小结节性增生 双侧肾上腺切除，糖皮质激素替代治疗四、 异位ACTH综合征：治疗原发性肿瘤，不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂 甲吡酮(metopyronetest, metyrapone) 抑制11-羟化酶，从而抑制皮质醇合成 氨基导眠能(aminoglutethimide) 抑制TC转换成孕烯醇酮，阻止肾上腺皮质激素合成 米托坦(0,p-DDD)可使束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死复习思考题1. 皮质醇增多症的主要病因、病理生理要点？2. Cushing病的主要诊断和治疗原则？3. Cushing病的实验室检查和特殊影像学检查的临床意义？