青岛大学附属医院邱文生雷替曲塞在结直肠癌中的应用2012 GLOBACAN ： 结直肠癌发病率第四位， 死亡率第3位2013年中国结直肠癌死亡人数：男性第4位 ，女性第3位结直肠癌药物治疗的发展， 为患者带来了更多的生存获益CRC的化疗和生存期5-FU3025201510501. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004 3. Rothenberg, et al. JCO 2003; 伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗4贝伐珠单抗51980s 1990s 2000s 2011生存期4. Karapetis, et al. NEJM 2008 5. Hurwitz, et al. NEJM 2004 总生存（月）1980s 1990s 2000s 20111980s 1990s 2000s 2011结直肠癌化学药物的发展历程l单药5FU联合LV方案 欧洲de Gromont 和AIO方案 美国Mayo Clinic 方案单药化疗时代联合化疗时代靶向治疗时代l IFL/FOLFIRI方案 l FOLFOX系列方案l CapeOX方案l FOLFOXIRI方案l 化疗+靶向药物 抗VEGF抗体 抗EGFR抗体联合化疗，带来更多临床获益结直肠癌的化疗方案细胞毒药物和分子靶向药物含奥沙利铂的方案lFOLFOX Bev/CetlXELOX BevlFOLFOXIRI Bev-氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨)-奥沙利铂、伊立替康含伊立替康的方案lFOLFIRI Cet/BevlXEIIRI-西妥昔、帕尼单抗-贝伐珠单抗FOLFOX/FOLFIRI交互应用是当今大肠癌化 疗的必然选择N=109N=111Tournigand et al. J Clin Oncol J. 2004;22:229-237OS 21.5 vs20.6月结直肠癌药物治疗存在的问题l可选择的药物种类少l氟尿嘧啶类药物是结直肠癌患者初始治疗的基石- 临床应用存在诸多的限制l二线治疗的困惑，再含5-FU是否合适？氟尿嘧啶：胃肠道肿瘤化疗的基石通过TP （胸苷酸磷酸化酶）等代谢生成FdUMP和FdUTP抑制DNA合成通过OPRT（乳清酸磷酸核糖基转移酶）等代谢生成FUTP抑制RNA合成氟尿嘧啶类药物的发展历程1950 1960 1970 1980 1990 20005-FU Heidelberger 1957Tegafur 替加氟 1967合成UFT 1984合成S-1 93年合成 99年日本批准Capecitabine卡培他 滨 1992年合成 1998 FDA年批准Furtulon 氟铁龙 1976合成 87日本批准 5-FU IV Roche, 1962肿瘤选择性口服肿瘤内激活/口服静脉非肿瘤选择性口服5-FU氟尿嘧啶的衍生物均通过在体内 转化为5FU发挥抗肿瘤作用5-FU临床应用的不足之处l5-FU的不足之处： 不能口服：生物利用度低; 首过效应；半衰期短（t1/2:8-12分钟） 脂溶性差； 作用选择性低：GI、骨髓、皮肤等毒性心脏毒性；神经系统毒性 应用不方便，静脉炎是否还有别的选择？雷替曲塞-抗代谢类叶酸拮抗剂u商品名： Raltetrexed, Tomudex ( 拓优得)， 1996年英国上市u英国Zeneca公司研制的一种喹唑啉叶酸盐类似物u 胸苷酸合酶抑制剂u属于抗代谢抗肿瘤药。u规格：2mg/支全球40个国家和地区上市2001.3 法国，俄国，雷替曲塞上市2002.2 土耳其，雷替曲塞上市2002 拉脱维亚，雷替曲塞上市2003 墨西哥，雷替曲塞上市2008 加拿大，雷替曲塞上市2010 中国，雷替曲塞上市南京正大天晴 赛维健雷替曲塞作用机理 代谢为多聚谷氨酸类化合物，比母药发挥更强的酶抑制作用 抑制胸苷酸合成酶的作用参考文献 1、R. J. Thomas, M. Williams, J. Garcia-Vargas. Clinical Oncology (2003) 15: 227232雷替曲塞与氟尿嘧啶的作用位点不同雷替曲塞 vs 5-FU氟尿嘧啶类雷替曲塞代谢途径DPD酶依赖型不依赖DPD酶作用方式抑制DNA/RNA抑制DNA作用部位TS酶嘧啶结合部位TS酶叶酸结合部位半衰期5-10min198h 持续用药时间110-120h15min雷替曲塞对结直肠癌细胞系的体外抗癌活性强于5-FUIC50长期给药3305800nmol/L1.33.9nmol/LIC50短期给药150000nmol/L80nmol/L心脏毒性发生率20%80%85 Cancer Chemotherapy & Pharm. 58:487-93, 2006 8 Annals of Oncology 23(supplement 9):ix 178-ix223, 2012雷替曲塞在晚期结直肠癌中的应用：二线治疗二线单药卡培他滨ORR=0J Clin Oncol 2004, 22: 2078-2083 Anti-cancer Drugs1999, 10: 741-748 二线单药雷替曲塞ORR=18%N=40N=22一线5-FU失败后，雷替曲塞的的有效率Atsushl Sato,Minoru Kurihara,Noboru Horikoshl,et al.Anti-Cancer Drugs 1999,10,pp:741-748晚期结直肠癌5FU/CF耐药雷替曲塞单药治疗有效的情况雷替曲塞用于晚期5FU/CF耐药结直肠癌 二线治疗的II期临床研究分层分析雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移性 结直肠癌的国内期随机临床试验复旦大学肿瘤医院等14家肿瘤中心王佳蕾 李进秦叔逵等.临床肿瘤学杂志2012 （17）：6-11研究方案R主要疗效指标：肿瘤客观有效率 次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11研究设计复发转移性 结直肠癌 N=216 亚叶酸钙 200mg/m2,iv gtt., d1-5，21d重复5-Fu 375mg/m2,iv gtt.,4h,d1-5,21d重复奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt., d1，21d重复雷替曲塞 3mg/m2, iv gtt., 15min , 21d重复 奥沙利铂 130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重复王佳蕾，李进，秦叔逵等.雷替曲塞或氟尿嘧啶亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性 结直肠癌的随机对照多中心三期临床试验. 临床肿瘤学杂志2012 （17）：6-11共216例患者入组， 可评价疗效203例， 可评价毒性214例一般资料一般资料客观有效率疾病控制率N=103N=100N=52N=53N=51N=47P0.05P0.050.000.250.500.751.000200400600 到疾病进展时间（天）试验组对照组mPFS 试验组8.7(3.619.6)月 对照组7.5 (2.313.6)月p= 0.0427PFS较对照组延长总生存时间两组相似mOS 试验组306 (206401)天 对照组328 (183689) 天不良反应雷替曲塞中国注册研究启发u雷替曲塞联合奥沙利铂的客观缓解率更高u雷替曲塞在二线治疗中更有优势，为二线治疗增加了新的选择u总体耐受性良好：-给药方便- 胃肠道不良明显减少，- 肝酶的异常表现为1-2级，- 骨髓抑制毒性主要体现在中性粒细胞减少雷替曲塞在晚期结直肠癌中的应用：一线单药/联合雷替曲塞 vs 5FU试验3 Cunningham,1996试验10 Cunningham,1996试验12 Pazdur 1996 地区欧洲南非大洋洲北美洲欧洲南非大洋洲 N439例427例495例 方案 雷替曲塞 3mg/m2,iv,1VSFu 425mg/m2,iv,5 叶酸 20mg/m2,5 每45周重复雷替曲塞 3mg/m2,iv,1 雷替曲塞 4mg/m2,iv,1VSFu 425mg/m2,iv,5 叶酸 20mg/m2,5 每45周重复雷替曲塞 3mg/m2,iv,1VSFu 400mg/m2,iv,5 叶酸 200mg/m2,5 每4周重复试验12：Journal of Clinical Oncology, Vol 16, No 9 (September), 1998: pp 2943-2952试验10：Raltitrexed versus 5-fluorouracil and leucovorin in patients with advanced colorectal cancer:(ACC):results of a randomized,multicenter,North American trial(Meeting abstract).试验3：Annals of Oncology 7: 961-965, 1996.O 1996 Kluwer Academic Publishers. Printed in the Netherlan雷替曲塞 vs 5FU一线治疗结直肠癌：ORR 相当ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197 Therapy=化疗方案，CR+PR=客观有效率，Median Survival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞， LDLV=低剂量亚叶酸钙，HDLV=高剂量亚叶酸钙。参考文献:5、D. Cunningham. British Joumal of Cancer (1998) 77(Supplement 2), 15-21ap0.001ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197 Therapy=化疗方案，CR+PR=客观有效率，Median Survival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低剂量亚叶 酸钙，HDLV=高剂量亚叶酸钙。参考文献 5、D. Cunningham. British Joumal of Cancer (1998) 77(Supplement 2), 15-21雷替曲塞 vs 5FU一线治疗结直肠癌：耐受性良好Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12FOLFOX4 vs TOMOX一线治疗晚期结直肠癌:II期临床研究注：雷替曲塞在西欧上市商品名为TOMUDEX（拓优得），因此组合方案为TOMOX。OS相近，耐受性良好Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12gTOMOX vs FOLFOX4:等效，耐受性良好， 用药方便，减少50%住院时间参考文献 6、C. Grvalos,et al.Journal