风湿病在血液系统的表现王红风湿性疾病泛指一类以自身免疫为发 病机制的慢性系统性疾病,机体各个组织 脏器都可以累及,其中累及血液系统非常 常见,表现为血细胞和(或)出凝血功能的 异常, 血液学改变可以发生于疾病确诊前 数年,也可以出现于治疗后,但大多数与疾 病同期出现,起病缓慢,严重程度与疾病的 活动度相关。近年来，对风湿病的血液学改变有 了更深入的研究，随着发病机制的揭示 也促进治疗学的进展。现就风湿病的血 液学改变及治疗进展讲述如下。 红细胞异常贫血风湿性疾病中红细胞系统的改变主要表现为红 细胞减少贫血,罕有红细胞增多症的报道。有人发现: SLE贫血发生率100% ,其中75%为 轻到中度贫血; RA为16% 65%;WG为50%;大动 脉炎为33%;干燥综合征为24%; AS发生率少于20% 。其他风湿性疾病也可伴发贫血,但无统计率。风湿病相关的贫血原因很多,包括慢性 病性贫血( anemia of chronic disease, ACD) 、自身免疫性溶血性贫血( autoimmune hemolytic anemia, A IHA) 、营养性贫血、肾性贫血、脾功能亢进、 慢性失血等。1 、慢性病性贫血( ACD) ACD是风湿性疾病中最多见的贫血原因, 常表现为正色素正细胞性贫血。有时也可表现 出缺铁性贫血( IDA)部分特征,如血清铁、总铁 结合力下降,但骨髓储备铁不减少,故又称“功能 性缺铁”。这时,骨髓铁染色红细胞内铁减少,而 巨噬细胞内铁粒增多及血清转铁蛋白受体含量 减少是鉴别ACD而非IDA的重要手段。ACD的发病机制:与红细胞寿命缩短、单核 巨噬细胞系统铁释放障碍、骨髓造血受抑制、 患者体内存在抗造血祖细胞的自身抗体和抗红 细胞生成素(EPO)抗体等有关。最近认为,细胞因子( cytokines) 是引起ACD 的关键因子。细胞因子不仅能直接抑制红系祖 细胞增殖,还能抑制促红细胞生成素( EPO)的产 生,钝化骨髓对EPO的反应及干扰铁代谢的多个 环节。细胞因子的作用 大量研究结果表明，细胞因子是引起ACD的关键， 细胞因子通过下述环节起作用，从而导致贫血。肿瘤坏死因子（TNF）对红系爆式集落形成单位（ BfuE）直接抑制作用，对红系集落形成单位（CFu E）间接抑制作用。IL12在淋巴细胞产生的干扰素（IFN）介导 下，IL1能抑制骨髓BfuE和CFuE，转化生长因子 （TGF）可抑制BfuE。IL1、TNF和TGF 均可抑制肿瘤细胞系产生红细胞生长素（EPO）。最近的研究证明IFN能下调造血细胞的干细胞因 子受体和EPO受体表达，并能通过Fas及其配体导致红 系祖细胞的凋亡。 细胞因子对铁代谢的作用 IL-21可增加中性粒细胞从特异性颗粒中释 放乳铁蛋白,后者对铁有高度亲和力,可与运铁 蛋白竞争结合血浆铁,使血浆游离铁减少。与 乳铁蛋白结合的铁很快被单核巨噬细胞系统 (MMPS)摄取和贮存,而不向骨髓幼红细胞释放 ,提示过多铁蛋白是阻止铁利用的原因。给小 鼠或大鼠注射TNF,可致动物贫血,并使血浆铁 降低,这是由于TNF阻滞骨髓单核巨噬细胞系 统释放铁功能的缘故。ACD治疗 以控制原发病为主。抗风湿药治疗 ACD并不促进EPO产生,而是增加骨髓对 EPO反应的敏感性。口服铁剂对大多数患 者无效。重组人类红细胞生长素( rhEPO) 疗效较为肯定。另外若这类患者在应用 EPO过程中出现铁蛋白下降、转铁蛋白受 体增加,提示患者贮存铁被动用,此时适当补 充铁剂治疗是必要的。 2 、自身免疫性溶血性贫血( AIHA) AIHA为器官特异性自身免疫病的一种特 殊表现,在风湿性疾病中最多继发于SLE,其 次为RA,此外还可见于硬皮病、多发性肌炎 、血管炎、干燥综合征、混合性结缔组织病 等。A IHA在2%6%的SLE患者可作为首发 表现,约1 /3的SLE患者在其发病的某一阶段 可发生。2002年国内一项研究提示: SLE伴 发溶血性贫血为12 /50 (24%)。实验室异常包括:胆红素增高(以非结合胆红素为主) 、 外周血涂片可见球形红细胞增多和数量 不等的有核红细胞、网织红细胞增多,血 结合珠蛋白水平降低和Coombs试验阳性 。骨髓象显示红系造血明显活跃,偶见轻 度巨幼样变。 SLE患者的Coombs试验阳性率在欧 美各国为16%65% ,日本为17. 6%。但 Coombs试验阳性者半数以上并不发生溶 血性贫血,提示尽管Coombs试验阳性,不 一定有抗红细胞自身抗体存在,可能是由 于血清免疫球蛋白或免疫复合物被吸附于 红细胞表面所致。此时间接抗球蛋白试验 可阳性,表示存在针对红细胞的循环自身 抗体。AIHA的治疗决定于重新建立正常免疫学控制机 制,而不是脾切除术。皮质类固醇是主要 治疗药物,有效率达75%,网织红细胞计 数可用来监测疗效和预防复发;另外也可 用硫唑嘌呤、达那唑、免疫球蛋白治疗 。对激素疗效不满意者,可用脾切除治疗 。AIHA 同时伴有血小板减少,即Evans综合 征,可见于SLE、硬皮病、皮肌炎、RA 等,以 SLE、RA 多见。可能与患者体内同时存在抗 红细胞和抗血小板抗体有关。治疗上首选糖 皮质激素,必要时加用细胞毒性药物。有文献 报告1 例患SLE6 年,伴有难治性Evans综合征 ,经用自体外周血干细胞移植而取得较好效果 。3 、缺铁性贫血 原因:血管病变造成的失血、药物治疗和激素等所 致的胃肠道失血、月经增多、妊娠所致的需要增加;消 化道疾病导致的营养不良、铁摄入不足及丢失过多、 吸收障碍可致风湿性疾病患者缺铁,表现为小细胞低色 素性增生性贫血,细胞内外铁减少,铁蛋白减少。治疗补 充铁剂和减少失血。4 、恶性贫血 恶性贫血是胃黏膜萎缩导致内因子分泌障 碍,维生素B12缺乏所致。发病机制与自身免疫 有关。90%左右患者血清中有胃壁细胞抗体, 60%有内因子抗体。恶性贫血常与其他自身免 疫病如干燥综合征和桥本甲状腺炎相关。与结 缔组织病并发的恶性贫血治疗需要维生素B12和 激素联合应用。 5 、再生障碍性贫血( aplastic anem ia, AA) 文献报道主要发生于SLE、RA,亦可见于干燥综合征、嗜 酸性筋膜炎、Still病等。SLE发生全血细胞减少约占6. 8%。SLE相关再障(SLE2AAA)多发生在狼疮活动期。血象改变 与原发性再障相似,但骨髓增生程度及三系的变化均较轻,骨髓 涂片中淋巴细胞百分率较低,可能与SLE的活动期血清中存在抗 淋巴细胞抗体有关。SLE2AAA的发病机制为: 患者体内存在针对造血干细胞 的自身抗体,直接破坏造血干细胞; 体内存有抗造血干细胞刺 激因子受体的自身抗体,从而抑制造血干细胞的分化与增殖; 患者体内T细胞亚群发生变化: T4 /T8 ( TH /TS) 值显著降低,从 而抑制造血干细胞的增殖分化; 患者的骨髓中网状纤维增生 或合并骨髓纤维化,使正常造血微环境发生变化,不利于造血干 细胞的生长。糖皮质激素和细胞毒药物联合应用对多数病例有效。此外,慢作用抗风湿药如硫唑嘌呤、抗疟药 、甲氨蝶呤等药物不良反应及大量误服是造成 风湿性疾病患者伴发AA的另一常见原因。监测 血象变化是预防的关键,一旦发生全血减少,应立 即停药,并加强支持治疗并应用细胞刺激因子 (G2CSF, GM2CSF)治疗。6 、肾性贫血 SLE、硬皮病、系统性血管炎等风湿性疾 病可伴有严重的肾炎,因肾功能衰竭发生肾性贫 血。该种贫血是由多因素造成的,包括EPO 生 成减少,骨髓对EPO反应性减低。体内有抑制 EPO 生成的因子,各种代谢产物使红细胞代谢 异常,膜ATP酶活性降低而使红细胞寿命缩短等 。白细胞异常白细胞减少50%60% SLE患者、18%干燥综合征患者 伴有白细胞减少,主要为粒细胞减少; RA 患者白 细胞轻度减少并不少见,但其发生率没有确切统计 ; Felty综合征是RA的一个特殊类型,表现为中性 粒细胞减少,见于不到1%的类风湿关节炎患者。 有报道83. 8%的SLE患者骨髓细胞分类淋巴细胞 减少,偶可见异型淋巴细胞,而无明显光学显微镜 下的形态学异常。白细胞减少的原因主要为 自身抗体:抗中性粒细胞抗体、抗核抗体、抗G2CSF 抗体等可抑制狼疮患者骨髓造血,加速周围血中性粒细 胞的消耗; 细胞因子:肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体( TNF2relatedapop tosis2inducing ligand, TRA IL)加速 SLE患者中性粒细胞的凋亡; 药物作用:如硫唑嘌呤会造成17%患者粒细胞减少。 非甾体类抗炎药如萘普生等也会造成白细胞减少。此 外,生物治疗药物如肿瘤坏死因子抑制剂Etanercep t 和 白介素21 受体拮抗剂( IL21Ra )Anakinra可致严重的 白细胞减少; 脾功能亢进是Felty综合征患者中性粒细胞减少的主 要原因。治疗 经糖皮质激素治疗,白细胞总数不难恢复。通常 剂量的免疫抑制剂常不会招致骨髓抑制,反而通过控 制病理免疫而解除骨髓的抑制,提高外周血白细胞的 数量。脾切除术可以短期缓解80% Felty综合征患者 的粒细胞减少状态,但会增加感染的危险。G2CSF或 GM2CSF可有效的改善粒细胞减少状态,有助于感染 的控制,但作用时间短暂。血小板异常风湿性疾病合并血小板减少常见,属于 继发性血小板减少范畴。外周血血小板 100 109 /L 为血小板减少, 25 109 /L为 重度血小板减少。血小板减少性紫癜 可继发于SLE、RA、变应性肉芽肿性血管炎、结 节性脂膜炎等,血小板减少还见于MCTD、SS、DM等 疾病。以继发于SLE、RA多见。国外文献报道,近20% 50%的SLE患者可合并此症。3%16% SLE患者早 期仅表现为自身免疫性血小板减少性紫癜,经数月至数 年才出现典型的SLE表现。SLE所致血小板减少性紫 癜严重程度不一, 5% 10%为重度血小板减少,有时可 危及生命。不易用糖皮质激素和免疫抑制剂控制的难 治性的血小板减少占10%左右,与SLE的预后相关。SLE的血小板减少机制是多方面的。涉及血小板 产生不足、分布异常(脾亢)和破坏过度有关。（1）抗磷脂抗体 抗磷脂抗体综合征(APS)病人处于高凝状 态,易发生微血栓。在血栓形成进程中消耗大 量血小板。血小板减少是APS的重要表现之一 ,抗磷脂抗体滴度越高,发生血小板减少的危险 性越大。机制:由于血小板富含磷脂,易受到抗磷脂 抗体作用而变形并被脾脏等单核巨噬细胞系统 扣留而最终破坏。（2）抗血小板抗体如抗GPII b IIIa和抗GPIb2IX或GPIV可与 血小板膜糖蛋白结合直接破坏血小板,引起血 小板减少。抗血小板抗体及相关补体可直接结 合于血小板表面,使血小板在末梢血循环中破 坏增加。（3）巨核细胞的分化异常 骨髓造血祖细胞体外半固体培养发现SLE 病人的巨核细胞集落形成明显低于正常人。此外10%20% SLE患者有脾肿大,脾功能 亢进也是血小板减少常见原因。治疗可采用糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、达那唑、免 疫抑制剂如环磷酰胺、脾切除等方法。早期仍以糖皮质激素 治疗为主。多在2周内起效,68周达到相对高峰。骨髓增生 程度高的患者疗效较好。达那唑是一种弱雄性激素,同时使用 糖皮质激素有可能使血小板恢复到安全水平,但因生效慢,难以 应急。针对难治性的血小板减少病例,糖皮质激素联合大剂量免 疫球蛋白静脉注射或环孢素A常可奏效。白细胞介素211 ( IL211)是血小板生长因子,能促进巨核系祖细胞增生和诱导巨 核细胞成熟。近来有用重组人IL - ll皮下注射治疗SLE合并重 度血小板减少获得成功。浓缩血小板昂贵,持续作用较短,可在 分娩或大手术等危急情况下输注,一般不用于慢性血小板减少 。出凝血异常部分风湿性疾病患者临床可以 出现出血、血栓形成和栓塞现象, SLE患者多见。1 、