抗高血压药 Antihypertensive drugs李元建中南大学药学院 高血压：BP140/90mmHg发病率15%20%，我国2.5亿人患高 血压，新增300万/年原发性高血压（绝大多数）继发性高血压（10%）高血压并发症：心、脑、肾病变（脑血管意外、肾功能衰竭、心力衰竭）高血压分级（舒张压）轻 95104mmHg中 105114mmHg重 115mmHg高血压的发病机制神经机制紊乱（交感缩血管神经活性增高，感觉舒血管神经活性降低）外周自身调节机制减弱激素或局部活性物质异常（Ang II、ET 、NO)电解质失平衡影响血压的因素： 心排出量血管阻力抗高血压药：调节神经、体液紊乱，减少心排 出量或/和降低外周阻力 抗高血压药作用部位及机制药 物 器 官机 制中枢性降压药 受体阻断药减少交感神经放电活动 (减少心排出量) (降低外周阻力)受体阻断药减慢心率和减弱收缩力 (减少心排出量)受体阻断药 钙拮抗药 血管扩张药 肾素血管紧张素系统抑制药舒张血管平滑肌 (降低外周阻力)利尿药 肾素血管紧张素系统抑制药 受体阻断药降低血容量 (减少心排出量)抗高血压药分类(一) 利尿降压药1. 噻嗪类利尿药(氢氯噻嗪、氯噻酮等)2. 袢利尿药(呋噻米、依他尼酸等)(二) 钙通道阻滞药 硝苯地平等(三) 肾素-血管紧张素系统抑制药1. 血管紧张素转化酶抑制剂(卡托普利、依那普利、雷米普利等)2 血管紧张素受体阻断药(氯沙坦、替米沙坦、缬沙坦等)3. 肾素抑制药(雷米克林等)(四)交感神经抑制药1.中枢性降压药(甲基多巴、可乐定等)2.神经节阻断药(樟磺咪芬等)3.去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药(利血平、胍乙啶等)4.肾上腺素能受体阻断药（1）受体阻断药药(普萘萘洛尔、美托洛尔等)（2）受体阻断药药(哌唑嗪哌唑嗪 等)（3）及受体阻断药(拉贝洛尔、卡维地洛等)(五)血管扩张药1.直接舒张血管平滑肌药(肼屈嗪、硝普钠等)2.钾通道开放药(二氮嗪、米诺地尔等)利尿药氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)特点：温和、持久、对立位和卧位均 降压，无明显耐受性降压机制早期：排钠利尿、降低血容量，减少心排出量长期：降低外周血管阻力1）降低平滑肌细胞内Na+含量，Na+-Ca2+ 交换，降低Ca2+含量2）降低血管对缩血管物质的反应性，提 高舒血管物质的反应性3）降低血管壁Na+ 、水含量，减轻因细胞 内液过度积聚所致的官腔狭窄临床应用安全、有效、价廉，单独应用(轻、度)，与其他药物联合应用，增强疗效老年人疗效较佳(肾单位减少，水钠容量增加，血浆肾素活性降低)24周达最大疗效减少心、脑并发症，提高生活质量钙通道阻滞药Ca2+内流降低平滑肌细胞内Ca2+含量 , 小A舒张,降低外周血管阻力二氢吡定类如硝苯地平、尼群地平、拉西 地平、氨氯地平和尼卡地平,血管具有选择性 ，较少影响心脏对轻、中、重度高血压均有降压作用亦适用于有肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症和恶 性高血压患者反射性引起心率加快、心输量增加、肾素活性增加， 不宜用于高血压伴心肌缺血或心肌梗死后的患者硝苯地平药动学口服后30-60分钟见效，在肝脏氧化代谢，肝功能降 低者半衰期延长.常用缓释片 不良反应 恶心、头痛、呕吐、眩晕、潮红、心悸、乏力等，发 生率约10% ，可能由于其扩张血管引起药物相互作用肝药酶诱导剂促进硝苯地平代谢肝药酶抑制剂降低硝苯地平代谢(血药浓度增加)l起效慢,生物利用度高，作用时间长(t1/2=40-50h)，降压作用平缓l扩张外周动脉及冠状动脉, 无反射性心动过速; 对心率、房室传导、心肌收缩力无明显影响l适用于治疗高血压 氨氯地平 （amlodipine）血管紧张素转化酶抑制药n卡托普利（captopril）n依那普利（enalapril）n赖诺普利（lisinopril）n喹那普利（quinapril）n培哚普利（peridopril）肾素-血管紧张素系统及其抑制药的作用环节ACE活性与卡托普利结合的示意图ACE药理作用及机制1.抑制血浆与组织中ACE，减少Ang的生成，降低外周阻力n减慢缓激肽降解，促进NO生成与PG生成，舒张血管n减少NE释放与NT-1分泌，降低外周阻力n抑制心肌与血管重构n减少醛固酮分泌，促进水钠排泄n改善血管内皮功能临床应用各型高血压单用：轻、中度高血压与利尿药、受体阻断药药合用：重度、顽顽固 性高血压压伴有心功能不全、缺血性心脏脏病、糖尿病肾肾病，延缓缓病情，改善生活质质量（心肾肾保护护作用，提高胰岛岛素敏感性）ACE抑制药的体内过程药物前体药血药峰浓度 时间（h）血浆半衰 期（h）作用持续 时间（h）代谢 脏器蛋白结合 率（）绝对生物 利用度（） 卡托普利非12.3612肝脏3070 依那普利是1111224肝5040 赖诺普利非2412242436?少25 喹那普利是2124肾971012 培哚普利是12440肾306570 雷米普利是191824肾365060 福辛普利是111.524肝肾9536不良反应与注意事项RAS高度激活病人，首次现象（低血压），小剂量开始肾功能受损或留钾利尿药合用，高血钾（抑制醛固酮）卡托普利 青霉胺样反应（皮疹、瘙痒、白细胞减少、淋巴结 肿大、发热、口腔溃疡、肝功能损伤）（-SH）长期应用致畸（孕妇禁用）雷米普利、福辛普利部分乳汁分泌（哺乳期忌用）血管紧张素受体阻断药AT受体AT1、 AT2、 AT3、 AT4AT1促进高血压发生发展AT2抑制生成与抗增殖作用氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsartan）厄贝沙坦（irbesertan）特点：1. 阻断ACE途径与糜酶途径生成Ang的效应2. 无咳嗽、血管神经性水肿3. 耐受性较ACEI好4. 升高Ang，激活AT2，发挥有益作用 （负反馈增高肾素活性）肾素-血管紧张素系统及其抑制药的作用环节交感神经抑制药1. 中枢性降压药：如可乐定2. 神经节阻断药：樟磺咪芬（阻断交感、副交感神经节， 不良反应多，用于高血压危象和手术中控制性降压）3. 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药：如利血平、胍乙啶（ 神经系统与消化系统反应较多,研究交感神经活动的工具药）4. 肾上腺素能受体阻断药:肾上腺素能受体阻断药，如普萘洛尔1受体阻断药，如哌唑秦 、受体阻断药，如拉贝洛尔神经节阻断药抗肾上腺素能 神经末梢药物中枢性抗高血压药物抗肾上腺素能 神经末梢药物肾上腺 素受体 阻断药神经节阻断药交 感 神 经 抑 制 药普荼洛尔 (propranolol) (1,2 受体阻断剂)阿替洛尔（atenolol） (1受体阻断剂)美托洛尔（metoprolol） (1受体阻断剂)降压作用的机制：抑制心脏(减少心输出量)；抑制肾素释放；抑制交感神经系统活性 (中枢、压力感受性反射及外周神经活性)；增加PGI2的合成 受体阻断药临床应用： l各型高血压l肾素活性高和心输出量高的年青高血压患者疗效较好l尤其适用于高血压伴心绞痛和焦虑的患者 不良反应：长期应用骤然停药可使血压和心率反射性升高，逐渐停药时需逐渐减量 禁忌症：哮喘、病态窦房结综合征、房室传导阻滞1肾肾上腺素受体阻断药药 l哌唑嗪 （prazosin） l特拉唑嗪 （terazosin） l多沙唑嗪 (doxazosin) 动动脉血管阻力，不影响肾肾素活性，不引起反射性HR加快 哌唑嗪（prazosin） 药理作用: 1. 阻断1受体，扩张小动脉和小静脉，对立位与卧位均有降压。 2. 口服易吸收，t1/22.5-4h。降压作用持续10h。3. 直立性低血压，晕厥，心悸，“首剂现象” （50%），首次减量，睡前服。适用于各型高血压可乐定 (clonidine) 莫索尼定 (moxonidine)利美尼定(rimenidine)中枢性降压药l l 可乐定：主要作用于可乐定：主要作用于 2 2受体和咪唑林受体受体和咪唑林受体l l 莫索尼定莫索尼定、利美尼定：主要作用于：主要作用于咪唑林受体咪唑林受体可乐定莫索尼定 利美尼定-甲基多巴 胍法新 胍那苄I1-咪唑啉受体RVL M-受体TNS唾液 腺蓝斑 核抑制血管收缩缩 抑制去甲肾肾上腺素释释放 抑制外周交感神经活性 嗜睡 口干降低血压TNS:孤束核；RVLM：延髓嘴端腹外侧区1. 抑制交感神经活性，减慢心率，减少心输出量，降低外血管阻力和肾血管阻力降低，中等降压作用2. 抑制胃肠的运动和分泌功能3. 镇静作用（中枢神经）药理作用可乐定1. 激动延髓孤束核2受体2. 激动延髓嘴端腹外侧区I1-咪唑啉受体 3. 激动外周神经突触前膜的2受体及咪唑啉受体，减少NA释放（负反馈）4. 中枢镇静作用：激动额叶皮层和蓝斑核2受体5. 控制戒断症状：兴奋2受体，抑制蓝斑核部位去 甲肾上腺素能神经元的过度活动作用机制： 临临床应应用 1. 治疗中度高血压2. 与利尿药合用，用于重度高血压的治疗3. 预防偏头痛4. 吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药5. 开角型青光眼的治疗不良反应 常见不良反应为阳痿、口干、便秘、嗜睡、倦怠等突然停药-心悸、出汗、血压骤升（儿茶酚胺浓度升高）预防：逐渐减量；治疗：酚妥拉明莫索尼定莫索尼定、利美尼定降压作用机制相似不引起口干、嗜睡无停药反跳现象直接扩张血管药 硝普钠（sodium nitroprusside）药理作用：扩张动脉和静脉，降低心脏的前、后负荷，改善心功能。对肾血流 和肾小球滤过率无明显影响性可增加 作用机制： 产生NO，激活鸟苷酸环化酶（GC），增加细胞内cGMP，激活依赖cGMP的蛋白激酶，促进肌球蛋白轻链去磷酸化，松驰血管平滑肌 l在体内硝普钠分解为氰化物和NO，氰化物被肝脏的硫氰酶代 谢为硫氰（SCN），经肾排出 l当肾功能不全时，排泄时间明显延长，可致氰化物中毒和甲 状腺功能减退，应监测血浆氰化物的浓度 体内过程：临床应用： 可用于高血压危象、高血压脑病等 不良反应： l可引起呕吐、头痛、出汗、心悸等 l使用时间过长，可致硫氰酸盐中毒，产生恶心、 耳鸣、肌痉挛l甲状腺功能低下(抑制甲状腺对碘的摄取) 钾通道开放药吡那地尔 (pinacidil)米诺地尔 (minoxidil)1.激活ATP敏感的钾通道，平滑肌超极化，钙内流减少2.钠-钙交换增加，钙外流增加 结果：细胞内钙离子减少，扩张小动脉，降 低外周阻力, 降低血压。 l口服易吸收 l强效扩张血管药，主要用于中、重度高血压 l与受体阻断药和利尿药合用增效，并能减轻水 肿和心率加快的副作用抗高血压药的合理应用1. 根据高血压程度选药轻、中度高血压初始采用单药治疗（ 利尿药，受体阻断药、 ACEI 、AT1 受体 阻断药、钙通道阻滞药）。长效抗高血压优 于短效，减少血压波动，保护靶器官。单药 疗效不好，二联用药，利尿药其他一线药 物2、根据病情特点选药高血压合并心衰或支气管哮喘：利尿药、 ACEI等（ 受体阻断药不宜） 高血压合并肾功能不良： ACEI、钙通道阻滞药 高血压合并窦性心动过速： 受体阻断药 高血压合并消化性溃疡：可乐定 高血压合并潜在糖尿病或痛风： ACEI、钙通道阻滞药（噻嗪类利尿药不宜） 高血压危象及脑病：硝普钠、二氮嗪、呋噻米（静脉给药） 老年高血压：第一线药物均可用，避免用大剂量利尿药、受体阻断药（引起直立性低血压）、可乐定（影响认知能力）3.抗高血压药物的联合应用目的：增强疗效，减少不良反应 单药无效，改用不同作用机制的药物 单药有较好反应但降压未达到目标，联合 给药（小剂量开始）氢氯噻嗪ACEI或受体阻断药（消除前者激活RAS）受体阻断药+肼屈嗪（清除后者加快心率与促肾素分泌）4. 避免降压过快、过剧小剂量开始，逐步增量，满意降压改 维持量，避免降压过快.过剧，以免重要器 官灌流不足。长期系统用药，不宜随意换药，更换 药物应逐步替换。5.人