第六章第六章药物对肾脏的毒性作用药物对肾脏的毒性作用肾脏的生理功能肾脏的生理功能 1 1）机体代谢产物的排泄；）机体代谢产物的排泄； 2 2）细胞外液体积的调节；）细胞外液体积的调节； 3 3）电解质成分以及酸碱平衡的维持；）电解质成分以及酸碱平衡的维持； 4 4）某些激素的合成和释放）某些激素的合成和释放肾脏损伤的生理学与形态学基础肾脏损伤的生理学与形态学基础肾单位：约肾单位：约100100万个万个肾小球肾小球肾小囊肾小囊肾小管肾小管一、评价肾脏损伤的功能性测定一、评价肾脏损伤的功能性测定l非特异性指标：尿量、渗透性、pH值和尿液成分（ 包括电解质、尿糖、尿蛋白）l l功能性指标：功能性指标： （1 1）肾小球滤过率肾小球滤过率（glomerular glomerular filtration ratio, GFRfiltration ratio, GFR） 概念：单位时间内（每分钟）两肾生成概念：单位时间内（每分钟）两肾生成 的超滤液量。的超滤液量。 正常值：正常值：125ml/min125ml/min测定方法：菊粉、内生肌酐测定方法：菊粉、内生肌酐 意义：不仅反映肾小球的功能，而且还意义：不仅反映肾小球的功能，而且还 反映肾浓缩能力。反映肾浓缩能力。 临床常用指标：临床常用指标： 1 1）血尿素氮（）血尿素氮（BUNBUN）；）；2 2）血肌酐）血肌酐（2 2）肾血流量（）肾血流量（renal plasma flow, renal plasma flow, RPFRPF） 正常值：正常值：650650ml/minml/min。 测定方法：碘锐特、对氨基马尿酸测定方法：碘锐特、对氨基马尿酸（3 3）排泄比（）排泄比（excretion ratioexcretion ratio） 排泄速率肾内药物的血浆清除速率（排泄速率肾内药物的血浆清除速率（ ml/minml/min）/ /正常人正常人GFRGFR（ml/minml/min）二、肾脏病理生理反应二、肾脏病理生理反应（一）急性肾功能衰竭（一）急性肾功能衰竭（ acute renal acute renal failurefailure，ARFARF）l l概念概念 一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不 全。其特征为全。其特征为GFRGFR突然减少引起氮质血突然减少引起氮质血 症。是肾脏对药物毒性最常见的反应症。是肾脏对药物毒性最常见的反应 。l l机制机制 图图6-16-1所示所示急性肾损伤血管效应肾小管效应超滤系数肾血流量梗阻回漏滤过压肾小球滤过率图6-1 急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制（二）毒性刺激的适应性（二）毒性刺激的适应性（adaptation adaptation following toxic insultfollowing toxic insult）l l肾单位对肾毒性刺激的反应机制：肾单位对肾毒性刺激的反应机制：图图6-26-2对肾单位的损伤未受损细胞受损细胞细胞死亡代偿性增生细胞适应细胞增殖细胞修复上皮重新生成分化肾单位结构和功能恢复细胞适应图6-2 肾单位对肾毒性刺激的反应l l细胞适应反应：细胞适应反应：金属硫蛋白金属硫蛋白热休克蛋白热休克蛋白l l后果：后果：短期代偿短期代偿肾功能恢复肾功能恢复长期代偿长期代偿慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭（三）慢性肾功能衰竭（三）慢性肾功能衰竭（chronic renal chronic renal failure, CRFfailure, CRF）l l概念概念 其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆 性下降。性下降。l l机制机制 是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的 结果，是一种继发性的病理生理损伤结果，是一种继发性的病理生理损伤 。残余肾小球的肾小球压力和流速持久代残余肾小球的肾小球压力和流速持久代 偿性的增加导致对毛细血管机械性损偿性的增加导致对毛细血管机械性损 伤，其原因：伤，其原因： 1 1）对内皮细胞剪切力的增加；）对内皮细胞剪切力的增加； 2 2）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透 性改变；性改变； 3 3）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子 沉积，使肾小球系膜增厚。沉积，使肾小球系膜增厚。三、肾脏毒性药物三、肾脏毒性药物（一）非甾体抗炎药（一）非甾体抗炎药（NSAIDNSAIDS S）l l代表药物：代表药物：对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、 萘普生、吲哚美辛等萘普生、吲哚美辛等l l肾毒性类型：肾毒性类型： 1.1.急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭 使用大剂量使用大剂量NSAIDNSAIDS S后数小时可引起；后数小时可引起； 表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及 少尿；少尿； 停药后通常可逆转。停药后通常可逆转。2.2.镇痛剂肾病镇痛剂肾病 （analgesic nephropathyanalgesic nephropathy） 长期服用长期服用NSAIDNSAIDS S（如对乙酰氨基酚）（如对乙酰氨基酚）（ 33年）引起；不可逆；年）引起；不可逆； 机制：对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体机制：对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体 细胞色素细胞色素P P450450氧化酶系氧化为有毒代谢氧化酶系氧化为有毒代谢 物所致。物所致。病理特征：近曲小管坏死，伴有血尿素病理特征：近曲小管坏死，伴有血尿素 氮和血清肌酐增高，肾小球滤过率和氮和血清肌酐增高，肾小球滤过率和 肾血流量降低，水、钠和钾分级排泄肾血流量降低，水、钠和钾分级排泄 增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶 系增高；系增高；3.3.肾间质肾炎肾间质肾炎 较为少见；较为少见； 病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸 润；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；润；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿； 停药后，停药后，1-31-3个月内改善。个月内改善。（二）氨基糖苷类抗生素（二）氨基糖苷类抗生素l l代表药物：新霉素、卡那霉素、庆大代表药物：新霉素、卡那霉素、庆大 霉素、链霉素。霉素、链霉素。l l临床表现：伴有肾小球滤过率降低，临床表现：伴有肾小球滤过率降低， 血清肌酐和尿素氮增加的非无尿性肾血清肌酐和尿素氮增加的非无尿性肾 功能衰竭。功能衰竭。l l组织学所见：最初组织学所见：最初溶酶体改变溶酶体改变，而后，而后 可见刷状缘、内质网、线粒体损害，可见刷状缘、内质网、线粒体损害， 最终出现肾小管细胞坏死。最终出现肾小管细胞坏死。l l肾脏磷脂质病：是氨基糖苷类肾毒性肾脏磷脂质病：是氨基糖苷类肾毒性 的重要步骤；由溶酶体水解酶的活性的重要步骤；由溶酶体水解酶的活性 抑制所致。抑制所致。（三）第一代头孢菌素（三）第一代头孢菌素l l代表药物：头孢噻吩、头孢唑啉代表药物：头孢噻吩、头孢唑啉l l机制：通过近曲小管有机离子转运系机制：通过近曲小管有机离子转运系 统分泌，进入小管，中毒剂量时出现统分泌，进入小管，中毒剂量时出现 肾小管坏死。肾小管坏死。（四）两性霉素（四）两性霉素B Bl l一种非常有效的抗真菌药，但由于其一种非常有效的抗真菌药，但由于其 严重的肾毒性，临床应用受到很大限严重的肾毒性，临床应用受到很大限 制。制。l l肾毒性主要特征：肾毒性主要特征：ADHADH抵抗性多尿、抵抗性多尿、 肾小管酸中毒、低钾血症和急、慢性肾小管酸中毒、低钾血症和急、慢性 肾功能衰竭。肾功能衰竭。（五）环孢素（五）环孢素A Al l一种重要的免疫抑制剂；肾毒性是其一种重要的免疫抑制剂；肾毒性是其 最主要的副作用最主要的副作用l l临床表现：临床表现： 1 1）急性可逆性肾损伤；）急性可逆性肾损伤； 2 2）急性血管损伤；）急性血管损伤； 3 3）慢性肾间质纤维化）慢性肾间质纤维化（六）顺铂（六）顺铂l l抗肿瘤药抗肿瘤药l l肾脏是它的排泄器官和蓄积器官肾脏是它的排泄器官和蓄积器官l l肾毒性主要表现：急慢性肾功能衰竭肾毒性主要表现：急慢性肾功能衰竭 、肾性镁消耗以及多尿。、肾性镁消耗以及多尿。一、肾功能评价指标 GFR、RPF 二、肾脏病理生理反应ARF、适应性和CRF 三、肾脏毒性药物 NSAIDS（3种肾毒性）氨基糖苷类抗生素小结