第十二章免疫应答之三： 适应性免疫应答的特点极其机制* 免疫应答的特异性* 免疫应答的记忆性* 免疫耐受性主 要 内 容矛盾对立与统一千千万万的抗原特异性千千万万不同的淋巴细胞Burnet提出克隆选择学说MacFarlane Burnet （1899-1985） Top Virologist; Top Epidemiologist Top Immunologist; 1960 Nobel prize winner克隆选择学说n淋巴细胞与抗体的多样性n免疫应答的特异性n免疫耐受大千世 界万物 都可以 是抗原 那机体要预先准备好那么多 的TCR、BCR、抗体 需要多少基因 HOW ？多样性与特异性一种神奇的机制可以用少量的基因 给无数多的TCR、抗体编码 n基因的多样 性n连接的多样 性BCR、TCR 基因结构、重排及多样性形成机制免疫应答的特异性组成TCR和BCR的每条肽链均由可变 区（V区）和恒定区（C区）组成，分 别由分布于不同染色体的多个不连续 基因片段所编码。* BCR胚系基因结构及其多样性* TCR基因结构及其多样性 BCR、TCR 基因结构重链轻链可变区恒定区V、D、J基因C基因Ig的结构及编码基因Ig的编码基因数量（30）（50）BCR多样性产生的机制1. 组合多样性：V/D/J/ 的组合及轻重链的组合肽链 组合多样性 连接多样性VH VH65 x DH30 x JH6=11700 Vk Vk50 x Jk5 =250 Vl Vl30 x Jl4 = 120 L 250+120 = 370H+L 2.5 x 108 3 x 107总计 10142. 连接多样性：发生于胚系基因CDR3区位于V/J或V/D/J片段连接处，两 个片段之间的连接点不同或丢失或插入数个 核苷酸及倒转。3. 体细胞高突变造成的多样性：成熟B细胞在受到抗原刺激后，在生发中 心发生体细胞高突变，多发生在Ig的CDR区 ，若干核苷酸替换突变，利于提高抗体与抗 原的亲和力。BCR多样性产生的机制V、J基因V、D、J基因TCR的结构及编码基因人类TCR胚系基因通过数目众多的编码基因 经过不同组合重排使TCR 理论多样性达到1018 之多TCR多样性产生的机制n组合造成的多样性：TCR V与J基因片段 多于BCR，如发生V/D/J无效重排后，还 可再行重排，从而增加了有效重排的机 会；n连接造成的多样性：N区插入多于BCR，a 链V-J片段、b链V-D、D-J之间都有N插入 ;而BCR则只有重链才有N插入；n没有体细胞高频突变。多样性机制 a b g dV 70 52 10 7 D 0 2 0 2J 61 13 2 2V区基因数 5.8x106 6x102连接多样性 2x1011 1013总 计 1018 1015TCR多样性产生机制* 组合多样性* 连接多样性* 体细胞高频突变（B细胞）BCR、TCR 多样性的机制* 免疫应答的特异性* 免疫应答的记忆性* 免疫耐受性主 要 内 容免疫应答的记忆性 概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活 化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再 次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生 应答。 免疫记忆的物质基础：记忆T/B细胞，亲和力增强 的特异性BCR，增强的抗原提呈能力等。再次免疫 应答仅由记忆淋巴细胞介导。 生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要意 义，是预防接种的免疫学基础。记 忆 T 细 胞 的 产 生T记忆细胞特征nTm比Tn更易激活，所需抗原浓度较低 ；nTm对协同刺激信号的依赖性较Tn低；nTm分泌的CK更多，且对CK更敏感； nTn寿命短，Tm寿命长,表达更多的bcl- 2，CK(IL-15)维持其生存；n记忆CD8+T细胞的维持无需CD4+T细胞 辅助。B记忆细胞特征nBm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的 10100倍；n产生抗体的量及其亲和力增高；n抗体类型转换，Bm表达膜IgG、IgA、IgE;n抗原递呈能力增强： Bm表达MHCII类分子 较Bn高，BCR亲和力；nFDC表面捕获的IC是维持B细胞记忆的重要 分子基础。* 免疫应答的特异 性* 免疫应答的记忆 性* 免疫耐受性主 要 内 容* 免疫耐受的概念及 特性* 免疫耐受的诱导条 件* 免疫耐受形成机制* 研究免疫耐受的意 义免疫应答的耐受性天然免疫耐受 Owen（1945） Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)处于发育阶段的免疫细胞若接触抗原可诱导免疫耐受！克隆选择学说胚胎期免疫 系统尚未发 育成熟，异 型红细胞进 入胎牛体内 ，使具有相 应抗原识别 受体的免疫 细胞克隆受 到抑制或被 排除。 免 疫 耐 受 (Immune tolerance) 指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性弱应答或无应答状态。* 免疫抑制：无抗原特异性，对所有抗原均呈无应答或低应答。T细胞耐受与B细胞耐受的比较T 细胞耐受B 细胞耐受 耐受形成较易较难 耐受诱导期较短（12天）较长（约70天） 耐受维持时间较长（150天） 较短（50天） 耐受原种类TD抗原 TD抗原 、TI抗原 TD抗原 高剂量低剂量可耐受 可耐受可耐受 不耐受 TI抗原 高剂量低剂量不耐受 不耐受可耐受 不耐受 主要耐受机制：中枢外周克隆清除 缺乏共刺激分子 致克隆失能克隆流产 抑制SIgM表达致 克隆失能免疫耐受与免疫抑制的区别免疫耐受免疫抑制直接原因特异性免疫细胞 被排除或不能被 活化免疫细胞发育缺 损或增殖分化障 碍发生机制免疫系统未成熟 、免疫力减弱、 抗原性状改变而 诱生先天免疫缺损， 应用X射线、免疫 抑制药物特异性针对特异性抗原无* 免疫耐受的概念及 特性* 免疫耐受的诱导条 件* 免疫耐受形成机制* 研究免疫耐受的意 义免疫应答的耐受性（1）抗原方面（1）抗原方面1） 抗原的性质耐受原：小分子、可溶性、单体、 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2） 抗原剂量T I 抗原：高剂量 B细胞耐受 TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受）低剂量 T细胞耐受（低带耐受）牛血清白蛋白T细胞耐受与B细胞耐受的主要区别T细胞耐受 B细胞耐受耐受原 TD抗原 TD、TI抗原抗原剂量 高或低 高诱导时间 较短(24h) 较长(1-2周) 持续时间 较长(数月) 较短(数周)耐受的形成 较易 较难耐受的完全性 多为完全耐受 多为部分耐受（1）抗原方面3） 抗原免疫途径静脉注射/口服腹腔注射皮下/肌肉注射4） 其他因素是否用佐剂等（2）机体方面* 免疫系统的成熟程度（年龄）胚胎期 新生期 成年期* 动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类* 机体生理状态用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。* 免疫耐受的概念及 特性* 免疫耐受的诱导条 件* 免疫耐受形成机制* 研究免疫耐受的意 义免疫应答的耐受性* 中枢性免疫耐受胚胎期免疫系统未成熟的T 、B细胞在中枢性免疫器官接触 抗原所形成的免疫耐受。* 外周性免疫耐受成熟的T、B细胞在外周淋巴 器官接触抗原所形成的免疫耐 受。2. 免疫耐受的机制胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆 即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成分，出生后将不 对此抗原产生应答。中枢免疫耐受：克隆清除学说 （clonal deletion theory）中枢免疫耐受克隆清除机制（阴性选择）自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发 育过程中，其TCR及BCR分别与微环 境基质细胞表面表达的自身抗原肽- MHC分子/自身抗原肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致 克隆清除。克隆清除、克隆流产、BCR抑制学说T细胞中枢耐受问题：n为什么胸腺会表达众多的来自 其他组织的自身抗原呢?B细胞中枢耐受pNossal于1974年提出B细胞克隆流产学说：前B细胞在发育为B细胞之前接触抗原，则B细胞发育中止；pVitetta于1975年提出mIgM抑制学说：未成熟B细胞表面mIgM接触抗原可启动胞内抑制信号，导致抗原特异性B细胞无能。B细胞阴性选择阴性选择（骨髓）未成熟 B(mIgM)+自身抗原 克隆清除或无能 自身耐受B细胞阴性选择未成熟未成熟B B细胞在骨髓内的凋亡细胞在骨髓内的凋亡外周免疫耐受自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的 原因n胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外 周器官的组织特异性抗原或机体成 熟后表达的抗原；n自身抗原表达水平太低或与 TCR/BCR的亲和力低。外周免疫耐受机制*克隆清除*克隆失能*克隆忽视*克隆抑制克隆清除：活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡(activation induced cell death, AICD) 克隆忽视 隔绝抗原 抗原浓度太低 抗原亲和力低 非免疫显性抗原克隆失能外周自身反应性T、B细胞的活化受调节性T细胞 的抑制，维持自身耐受。调节性T细胞的抑制作用 B细胞和Th细胞识别同一抗原的不同表位自身耐 受的重 要机制 之一缺 乏 Th 细 胞 的 辅 助抑制性T细胞的作用免疫耐受的生物学意义免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的基础，即免疫系统在建立 对自身抗原耐受的基础上，才能识 别并排斥异己抗原，从而维持自身 环境的稳定。* 免疫耐受的概念及特性* 免疫耐受的诱导条件和形成机制* 免疫耐受的建立、维持和终止* 研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性* 耐受原的持续存在是最重要的因素* 免疫系统的成熟程度* 免疫抑制剂的应用免疫耐受的维持* 耐受原的清除* 自身抗原结构发生改变* 隐蔽抗原的释放* 交叉抗原的侵入免疫耐受的终止小结n免疫耐受n特异性免疫应答的三大特点n免疫耐受的机制