病理生理学教研室 梁衍锋糖尿病病理生理学(Diabetes Mellitus)Clinical Example患者，女，21岁，3个月前自感疲乏无力并常觉 饥饿和口渴，尿量明显增多，2周来上述情况不 断加重。食量较前大增，但一周来体重却减轻约 7公斤。化验：血：FGP 22mmol/L，碳酸氢盐19mmol/L, pH 7.29，总胆固醇179mg/dl，甘油三酯115 mg/dl，HDL 45mg/dl，LDL 110mg/dl，T3和T4正 常。尿：葡萄糖（+），酮体（+），尿常规（-）。1. 该病人血糖水平是否正常？2. 该病人可能患什么疾病？3. 该病人有无酸碱平衡紊乱？Questions概 述Introduction血 糖 代 谢食物中糖肝糖原 肌糖原甘油 脂肪酸 氨基酸食物中的脂肪蛋白质血 糖CO2+H2O+大量能量乳酸+极少量能量脂肪、氨基酸 尿中排出消 化 吸 收分 解糖 异 生分解8.9mmol/L合 成肝糖原 肌糖原影响血糖的因素胰高血糖素 糖皮质激素生长激素甲状腺素迷走神经交感神经胰岛素（Fasting Plasma Glucose, FPG)mg/dl0.0555=mmol/L mmol/L 18.02 = mg/dl单位换算：空 腹 血 糖正常值: 3.9-6.1 mmol/L（80-110 mg/dl）高血糖： FPG 6.1 mmol/L（110 mg/dl）低血糖： FPG 3.9 mmol/L（80 mg/dl）肾糖阈：血浆葡萄糖 8.8-10 mmol/L （160-180mg/dl）糖 尿：血浆葡萄糖肾糖阈尿糖与血糖的关系 血糖8.9-10.0mmol/L 尿糖 10.0-11.1mmol/L 11.1-13.9mmol/L 13.9-16.7mmol/L 16.7-19.4mmol/L 19.4mmol/L （1）血糖迅速升高的时候，往往尿糖阴性。 也就是检测不出尿糖。 （2）血糖保持在很高的状态，不再继续升高 ，尿糖可能呈现严重阳性。 （3）血糖升高开始逐渐缓解，尿糖呈阳性。 糖尿病的概念 (Definition) 因胰岛素分泌绝对不足和(或)胰岛素生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征。慢性高血糖为其典型表现。 肾性糖尿：肾糖阈降低者，在血糖没有达到糖 尿病程度时即出现尿糖，则为肾性尿糖。肾性糖尿的特点是有尿糖而不伴高血糖，无论在空 腹或饭后任何一次尿标本均会有糖。 妊娠糖尿病的诊断标准随机血糖11.1mmol/L（200 mg/dl） 或FPG7 mmol/L（126 mg/dl） 或OGTT2小时血糖11.1 mmol/L（200 mg/dl）+症 状胰岛素的合成由胰腺分泌。胰岛素合成的控制基因在B细胞的细胞核的第11对染色体短臂上，胰岛B细胞中储备胰岛素约200U，每天分泌约40U。空腹时，血浆胰岛素浓度是515U/mL。进餐后血浆胰岛素水平可增加510倍。 胰岛细胞胰岛B细胞胰岛素，60%80% 胰岛A细胞胰高血糖素，24%40% 胰岛D细胞生长抑素，6%15% 胰岛PP细胞胰多肽DNA向mRNA 转录B细胞细胞核细胞浆内质网mRNA翻译成前胰 岛素原（105aa）胰岛素原（ 86aa）蛋白水 解酶高尔基体C肽蛋白水解酶胰岛素分泌B细胞外无作用入血5%生物 活性胰岛素的灭活 胰岛素半衰期为515分钟。在肝脏，先将胰岛素分子中的二硫键还原，产生游离的AB链，再在胰岛素酶作用下水解成为氨基酸而灭活。 胰岛素的生理作用胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。1.调节糖代谢（）促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。 （）通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP浓度，从而使糖原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。 ATP腺苷酸环化酶 （AC）Gs蛋白胞体信 号分子PPi外界刺激cAMP（第二信使）磷酸二酯酶 （PDE）5-AMPPKA靶细胞 蛋白质 磷酸化受体ATP腺苷酸环化酶 （AC）Gs蛋白胞体信号 分子PPi外界刺激（胰高血糖素、 肾上腺素）cAMPPKA靶细胞蛋白 质磷酸化受体糖原合成酶a糖原合成酶b 磷酸化 磷酸化酶激酶（-）磷酸化 磷酸化酶激酶（+）磷酸化 糖原P化酶b糖原P化酶a糖原P化抑制糖原合成 促进糖原分解(-)（）通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶A，加快糖的有氧氧化。 （）通过抑制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生的原料，抑制糖异生。（）抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。甘油三酯甘油二酯甘油一酯甘油甘油一酯酶甘油二酯酶激素敏感脂肪酶FFAFFAFFA2.调节脂肪代谢（1）促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂 肪酸减少；（2）抑制脂肪的分解氧化。缺乏：血脂升高-动脉硬化及心脑血管严重疾患； 酮体增多-酮症酸中毒。3.调节蛋白质代谢（1）促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成；（2）抑制蛋白质的分解，因而有利于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰 岛素的存在才能表现出来。4.其他 （1）可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内； （2）可促进脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。 第一节 分类与病因(Classification IRS一1基因突变; 细胞内葡萄糖磷酸化障碍;肿瘤坏死因子(TNF 一a)的过度表达;葡萄糖激酶(GCK)功能异常； 线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)障碍；游离脂肪酸 (FFA)的作用等等。受体后障碍: 胰岛素及其受体正常人糖尿病人B细胞功能缺陷 胰岛素分泌特点正常人静脉注射G后，胰岛素分泌呈双峰。第一相：头10min，而后迅速下降。第二相高峰：随后的90min分泌持续增长，达平顶后维持一段时间。 胰岛素分泌异常第一相缺失或减弱，第二相延迟并维持在较高浓度而不能回复到基线水平。（三）IGT和IFG 糖耐量减低（IGT）介于正常血糖与糖尿病之间的情况。与外周 组织IR有关。 空腹血糖调节受损（IFG）指一类非糖尿病的空腹高血糖，其血糖浓度 高于正常，但低于糖尿病的诊断值。与基础胰 岛素分泌能力降低及肝对胰岛素敏感性下降有 关。（四）临床糖尿病 无明显症状 逐渐出现代谢紊乱症状群 糖尿病并发症表现血糖Multiple genetic defectsGenetic PredispositionDamaged insulin secretionPrimary -cell defectType 2 DiabetesEnvironment Obesity,stress,etc-cell exhaustionHyperglycemiaInadequate glucoseutilizationInsulin resistance1型糖尿病2型糖尿病 遗传学 HLA关联 同卵双生子发病共显率 有 30%50% 无 35%80% 血循环胰岛细胞抗体 有 无 与其他自身免疫病相关 性 偶有 无 胰岛素分泌严重不足中度缺乏到高 胰岛素血症胰岛素抵抗 偶有常见第三节 对机体的影响 (Effects on Human Body)(Effects on Metabolism)一、对代谢的影响(一) 代谢紊乱症候群胰岛素绝对或相对不足葡萄糖利用，肝糖原分解血糖渗透性 利尿蛋白质、脂肪 分解 合成代偿性 摄食多食体重减轻多尿多饮“三多一少”症状v 多饮v 多食v 多尿v 体重减轻(二) 糖尿病性酮症酸中毒( Diabetic Ketoacidosis ) 胰岛素极度缺乏脂肪动员和分解糖尿病性酮症酸中毒脂肪酸氧化剧增产生大量酮体：丙酮 乙酰乙酸、-羟丁酸糖尿病性酮症酸中毒血 糖 血酮体渗透性利尿细胞外液血渗透压呕 吐CNS抑制昏 迷心输出量 血管张力代谢性酸中毒肾泌H+组织缺氧肾血流量G F R 葡萄糖排出(三) 高渗性非酮症糖尿病昏迷 (Hyperosmotic Nonketotic Diabetic Coma) 胰岛素，胰高血糖素血 糖 渗透性利尿脑 细 胞 脱 水脑萎缩、昏迷血浆渗透压 摄水不足 体液丢失过多糖尿病酮症酸中毒 高渗性非酮症糖尿病昏迷 病史 多见于青少年 较多有糖尿病史 常有感染、胰岛素治疗中断等 病史 多见于老年人 常无糖尿病史 常有感染、呕吐、腹泻等病 史 起 病 较快（数小时4天） 较慢（1天2周） 症 状 厌食、恶心、呕吐、 口渴、多尿、昏睡、昏迷等 多尿、多饮、嗜睡、 幻觉、震颤、抽搐、昏迷等 糖尿病酮症酸中毒 高渗性非酮症糖尿病昏迷 体征皮肤失水干燥 呼吸深快, 有酮味 脉搏细速 血压下降 皮肤失水干燥 呼吸加快 脉搏细速 血压下降 化验尿糖阳性+ 尿酮体+ 血糖多为300600 mg/dl 血酮体显著增高 血钠降低或正常pH降低 血浆碳酸氢钠浓度降低 血胶体渗透压正常或稍升高 尿糖阳性+ 尿酮体阴性或+ 血糖一般600 mg/dl 血酮体正常或稍升高 血钠正常或显著升高pH正常或降低 血碳酸氢钠正常或降低 血胶体渗透压显著升高 二、对心血管系统的影响(Effects on Cardiovascular System) (一) 糖尿病血管病变(Diabetic Vascular Diseases) 微血管病变：糖尿病视网膜病，糖尿病肾病 大血管病变：动脉粥样硬化 微血管病变糖尿病肾病肾脏的微血管病变 肾小球 硬化症小动脉 硬化肾动脉 硬化肾小管间 质性病变间歇性蛋白尿高血压水肿尿毒症微血管病变糖尿病视网膜病变简称“糖网”.糖尿病会引起视网膜血管失 调。病症的发生率随着患糖尿病时间增加而提 高。患有糖尿病十五年以上的病人中大约60% 的病人眼部血管会受损，其中一部分有可能失 明(1)背景性视网膜病变(2)增值性视网膜病变(3)黄斑点水肿 大血管病变动脉粥样硬化 动脉粥样硬化的某些易患因素(肥胖、高血压 、脂代谢异常)在糖尿病人群中发生率均高于 相应的非糖尿病人群。 胰岛素、性激素、生长激素、儿茶酚胺等激素 水平异常，高血糖，血管内皮功能紊乱，血小 板功能异常等亦直接或间接参与动脉粥样硬化 的发生发展。胰岛素与动脉粥样硬化 内源性高胰岛素血症促进脂质合成、刺激动脉内膜平滑肌细胞增殖 胰岛素不足减低脂质清除、降低血管壁溶酶体脂肪酶系活性冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等下肢疼痛、感觉异常 、间歇性跛行、坏疽(二) 糖尿病性心脏病(Diabetic Heart Diseases) 冠状动脉疾病：心肌缺血，心肌梗死 心脏自主神经病：心动过速 心肌病：充血性心衰 三、糖尿病足外周血管病变微血管病变继发感染外周神经病变 肢端坏疽 1周围神经病变(peripheral neuropathy)肢端感觉异常（袜子手套感觉、触觉温度觉障碍 ）或感觉过敏（麻木、针刺、灼热、踏棉垫感、 痛觉过敏） 2自主神经病(autonomic neuropathy) 瞳孔改变、排汗异常、胃排空延迟、腹泻、便秘、体位 性低血压、心动过速、尿失禁、尿潴留、阳痿等 四、糖尿病神经病变 (Diabetic neuropathy) 微血管病变 山梨醇旁路代谢增强山梨醇增多1. 皮肤(skin) 2. 眼(eye) 3. 骨和关节(bone and joints) 4. 感染(infection) 五、对他第四节 防治的病理生理基础(Pathophysiol