第五章 传出神经系统药理概论 第一节 概 述解剖学分类 1. 自主(植物)神经：包括交感神经和副交感 神经。除支配肾上腺髓质的外，在到达效应器前 ，均须换元，故有节前、节后纤维之分。 2. 运动神经：不换元直达所支配的骨骼肌。3. 肠神经系统：结构和功能复杂。一、传出神经递质及按递质的分类递质（transmitter）: 神经元间、神经元和效应器细胞间传递神经冲动的化学物质。经典的观点认为传出神经递质有两种，即 去甲肾上腺素（noradrenaline, NA）、乙酰胆 碱（acetylcholine, Ach）。相应的按传出神经纤维末梢所释放的递质，分做去甲肾上腺素能神 经和胆碱能神经两类。1. 胆碱能神经(1) 全部植物神经节前纤维(2) 全部运动神经纤维(3) 全部副交感神经的节后纤维(4) 支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张的交 感神经节后纤维2. 2. 去甲肾上腺素能神经去甲肾上腺素能神经 除上述第（4 ） 类以外的所有交感神经节后纤维。二、传出神经的递质及受体 (一)递质的合成、贮存、释放和作用的消失合成、贮存和释放：两类递质作用终止方式的不同： 乙酰胆碱通过间隙中存在的胆碱酯酶迅速水解释放出胆碱和乙酸，中止作用； 去甲肾上腺素则主要通过突触前膜的主动 摄取回囊泡内重新贮存，供重复使用。此即 摄取1（uptake 1）。亦有少量（10% 左右）可被效应器细胞摄取，并被儿茶酚胺氧位甲基转移酶和单胺氧 化酶破坏，称摄取2（uptake 2）。(二) 传出神经的受体及命名、 分类1. 命名原则：根据能特异性结合的递质分作两大类:乙酰胆碱受体（简称胆碱受体）肾上腺素受体并进一步根据特异性的激动剂、拮抗剂 再分做各种亚型。（1）胆碱受体: 包括M受体和N受体M（muscarine, M ，毒覃碱）胆碱受体: 均为G蛋白耦联受体。现已知有M15 五种亚型。 其中M1：主要分布于神经节、CNS和腺体细 胞M2：主要分布于心脏M3：主要分布于平滑肌和血管内皮细胞M4：分布尚不明确M5 ：主要分布于CNSN （nicotine, N，烟碱）胆碱受体:属配体 门控型离子通道受体，包括 NM-分布于骨骼肌外周NN-分布在神经节和肾上腺髓质中枢NN-分布在脑和脊髓胆碱受体各亚型特点参见表5-2。（2）肾上腺素受体 亦为G蛋白耦联受体 。分做： (受NA特异性激动)和(受异丙肾上腺 素特异性激动)两类。可再分做1、2 和1、 2及3等亚型，而1和2 各自又可分为三种 亚亚型（参见表5-3、4 ）。此外，突触前膜上也有Ach受体和Adr受体 分布，其作用为调节递质释放。三、 受体分布及效应规律： 结合教材表5-6。(1) (1) 受体规律受体规律 多数组织器官均同时有肾上腺素和胆碱多数组织器官均同时有肾上腺素和胆碱 受体两类受体分布，并且在功能上相互拮抗受体两类受体分布，并且在功能上相互拮抗 。但多以一种受体效应为优势：但多以一种受体效应为优势：心血管系 统肾上腺数受体效应为优势，而眼、腺体、 消化系统 M 受体效应为优势。(2) 效应规律：肾上腺素受体激动总效应与应激状态 时的反应相似，而胆碱受体激动总效应则类似 于为应激作准备时的功能状态。平滑肌上肾上腺素受体激动效应较复 杂：受体激动均为舒张。受体激动时，有自律性活动的细胞表现 为舒张，如胃肠平滑肌；无自律性活动的细胞 则表现为收缩，如血管平滑肌。四、传出神经系统药物基本作用及 分类 基本作用方式: 直接激动或阻断受体 影响递质释放、再摄取、贮存或代谢分类参见表5-7 。第六章 胆碱受体激动药 (cholinoceptor agonist) 第一节 M胆碱受体激动药一、胆碱酯类-乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)无选择性的激动所有M和N受体，故其选择性低。再加之在体内会迅速被血浆和突触间隙的 胆碱酯酶破坏，作用维持时间短，并以M受体激动效应为主。除作科研工具药及在心脏手术时持 续静脉滴入使心脏停博外，无其他临床应用。衍生药醋甲胆碱(methacholine)、贝 胆碱(bethanechol)等因不易被水解，故可利 用其相对选择性M受体激动作用，治疗口干 、腹胀、青光眼等。但不良反应仍多。二、生物碱类毛果芸香碱（pilocarpine）又称匹鲁（罗）卡平。为从毛果芸香属 植物中提取的一种生物碱，现均为人工合成品。一、药理作用及临床应用1. 全身作用 可激动所有MM受体而产 生广泛的作用，故一般不全身用药。2. 眼的局部作用 缩瞳、降眼内压、 调节痉挛(固定于近视状态)。临床上滴眼局部用药以治疗 （1）青光眼 闭角型青光眼（充血性青 光眼）急性期降眼压以便手术；开角型青光 眼（慢性单纯性青光眼）的主要治疗手段。 （2）虹膜睫状体炎 应与扩瞳药交替使 用，避免虹膜粘连。如不产生吸收后全身作用，除因调节痉 挛所致的视远物不清外，无其他不良反应。第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活 药 第一节 胆碱酯酶（cholinesterase, AChE）包括存在于突触间隙中的真性胆碱酯酶(简称胆碱酯酶)和存在于血浆和其他组织中的假性胆碱酯酶。前者主要催化乙酰胆碱水解，活性强 ，1分子酶每分钟催化6105 个分子乙酰胆碱水解。 第二节 抗胆碱酯酶药 一、易逆性胆碱酯酶抑制剂（一）作用机制多数易逆性AChE抑制剂通过结构中带正电荷的季铵基团与AChE的阴离子部位结合，其他基团如羟基碳与AChE活性中心的丝氨酸羟基结合，形成只能缓慢水解的复合物，从而暂 时性抑制AChE活性。（二）一般特性【药理作用】1. 眼 间接产生毛果芸香碱样作用。2. 胃肠道 促胃酸分泌，提高胃肠平 滑肌张力及蠕动。3. 骨骼肌 通过 抑制AchE，增加终 板间隙Ach浓度，间接兴奋骨骼肌；直接兴奋 骨骼肌; 新斯的明等还有一定促Ach释放作用 。产生强大的兴奋作用。4. 其他作用 促进腺体分泌，减慢心 率，降低血压等外周作用；中枢兴奋作用。【临床应用】1.重症肌无力2.无机械性梗阻的腹气胀和尿潴留3.青光眼 仅限于高脂溶性者局部用药 。4.阿尔茨海默病（Alzheimers disease） 即老年性痴呆 美国已批准他克林（tacrine）、 多奈哌齐(doneperil)和利凡斯的明(rivastigmine) 用于本病治疗。但前药肝毒性较大。5.解救竞争性神经肌肉阻滞药过量。（二）常用易逆性抗AchE药新斯的明（neostigmine）人工合成、含极性季铵基团，故口服 及局部给药均难以吸收，只能注射用药；同样也 难透过血-脑（眼）屏障，几无中枢和眼局部作 用。利用其相对选择性作用，主要用于治 疗重症肌无力。亦用于肠胀气和尿潴留、阵发性 室上性心动过速和竞争性神经肌肉阻滞药过量治 疗。同类药有吡斯的明、安贝氯铵等，存 在效价强度和作用维持时间长短差异。 毒扁豆碱(physostigmine)又名依色林（eserine）。从毒扁豆 中提取的一种叔胺类生物碱，现已人工合成。 极性低，故全身用药后可产生包括中枢神经系 统在内的全身胆碱受体激动作用，不良反应多 。现多利用其间接产生的多利用其间接产生的毛果芸香碱毛果芸香碱 样作用样作用滴眼治疗青光眼。其作用更强而持久滴眼治疗青光眼。其作用更强而持久。 全身用药仅用于治疗胆碱受体阻断剂中毒。 二、难逆性抗AchE药- 有机磷酸酯类（organophosphate ）有机磷酸酯类包括常用的有机磷类 农药、化学战武器（沙林、塔崩）等。为我国中毒及中毒致死的首位原因 。一、有机磷酸酯类中毒的机制有机磷酸酯类可和胆碱酯酶活性中心丝氨酸 羟基形成牢固共价键结合，长期抑制胆碱酯酶活 性，Ach大量堆积，产生胆碱受体过度激动效应，表现出相应症状。若不及时使用解毒药，将进一步“老化”- 形成永不能解离的单烷氧基复合物，只有待新的 酶生成才能恢复活性。二、中毒表现症状l.M样症状 M受体过度激动产生的效 应包括眼、腺体、呼吸系统、消化道、泌 尿系统及心血管系统等M受体激动表现。2.N样症状 NM和NN受体过度激动的效 应（1）NM样症状 肌束颤动。（2）NN样症状 神经节NN受体过度激 动，相当于全植物神经系统过度兴奋。器官、系统具体表现视其受何种神经 支配为主，表现出为主者兴奋效应。一般心血管系统为肾上腺受体激动效 应；眼、腺体、消化系统为 M 受体激动效 应。3. 中枢神经症状 Ach也为中枢神经系统递质。该类中毒 时可出现先兴奋后抑制、衰竭的中枢症状。轻度中毒（血浆胆碱酯酶活性保留 5070%）时, 仅出现M样症状；中度中毒（血浆胆碱酯酶酶活性保留 5030%）时, 可有M和N样症状； 而重度中毒（血浆胆碱酯酶酶活性在 30%以下）时, 除M和N样症状外，还出现中 枢症状。第三节 胆碱酯酶复活药 （cholinesterase reactivator）一、作用机制均为含季铵和肟基的肟类化合物， 包括碘解磷定（pyraloxime methoiodide）和氯解磷 定（pyraloxime methylchloride）。可通过：1. 与未“老化”的磷酰化胆碱酯酶复合物结合，裂解出胆碱酯酶和无毒磷酰化解磷 定复合物，后者从尿中排出。2. 还可直接与体内游离的磷酸酯类结 合，生成磷酰化解磷定复合物，从尿中排出。但本类药物过量时亦可与胆碱酯酶结 合成较牢固复合物，反抑制其活性，加重中毒 。二、解毒效果 消除肌颤最快，对NN样和M样症状 的作用较慢，中枢症状的疗效不肯定。第三节 有机磷酸酯类中毒的治疗 除洗胃、导泻、清洗皮肤等避免进一步 吸收的措施外，应采用下列两类药物治疗。1. 胆碱酯酶复活药 原则是“尽早， 适量，维持一定疗程”。其中氯解磷定既可肌肉 注射亦可静脉用药，并且副作用少。而碘解磷定 则只能静脉给药，并需临用前现配制成溶液。但该类药在碱性溶液中会生成剧毒的 氰化物，故忌与碱性溶液配伍。2. M受体阻断剂阿托品 可迅速消 除M样症状，亦有一定的解除NN样症状和中枢症状的作用。原则是“尽早，足量，反复使用”。中、重度中毒者必须和胆碱酯酶复活药合并 使用。第八章 M胆碱受体阻断药 (M cholinoceptor blocking drugs) 第一节 阿托品和阿托品类生物碱 阿托品（atropine）一、药理作用及临床应用作用机制：无选择性竞争性阻断各类 M胆碱受体，大剂量也有NN受体阻断作用。1. 抑制腺体分泌 汗腺和唾液腺最敏 感，泪腺和呼吸道腺次之，但对胃酸分泌影响 小（主要受胃泌素、组胺调节）。2. 心脏心率 阻断窦房结上的M2受体，加快 心率，与迷走神经张力有关。但少数人可出现 先短暂减慢再加快，可能与阻断突触前膜M1受 体，促进Ach释放有关。房室传导 加快。心肌收缩力 无明显影响。3. 血管与血压 较大剂量可解除血管 平滑肌痉挛，可能与抑制汗腺分泌而升高体温 ，导致血管继发性舒张，或NN受体阻断有关。松弛内脏平滑肌 痉挛状态效果更显著。 眼的局部作用 扩瞳、升眼压、调节麻痹 。 6. 中枢神经系统 大剂量或中毒时才出 现，表现为先兴奋、后抑制（麻痹）。 二、临床应用 解除内脏平滑肌痉挛止痛 对胆、肾绞 痛效果较差应和杜冷丁合并使用。 2. 制止腺体分泌 全身麻醉前使用，亦用 于治疗盗汗、流涎。3. 眼科局部用药 虹膜睫状体炎 松弛虹膜括约肌和睫 状肌，有利于炎症消退。但应和缩瞳药交替使 用以避免虹膜和晶状体粘连。扩瞳 供检查眼底。但因维持时间过 长（1-2 周），现多用短效合成品后马托品。验光配眼镜 产生调节麻痹，确定真 实屈光度改变，科学配镜。尤其是儿童和青少 年。 4. 治疗缓慢型心律失常 尤其适用于迷走 张力过高所致的窦性心动过缓、传导阻滞。5. 大剂量用于抗感染中毒性休克 扩张毛 细血管，改善微循环。高热、心率过快者不用。 6. 治疗有机磷酸酯中