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耐药结核的化学治疗 指南德阳市人民医院感染科概念l单耐药:结核病患者感染的MTB经体外证实对1种抗结核药物耐药l多耐药:结核病患者感染的MTB经体外证实对1种以上的抗结核药物耐药,但不包括同时耐异烟 肼、利福平概念l耐多药:结核病患者感染的MTB经体外证实至少同时对异烟肼、利福平耐药l广泛耐药:结核病患者感染的MTB经体外证实除至少同时对异烟肼、利福平耐药外,还对任何氟喹诺酮类药物产生耐 药,以及3种二线抗结核注射药物(卷曲霉素、卡那霉 素和阿米卡星)中的至少1种耐药抗结核药物的分组异烟肼(H)作用机制: 可能是抑制敏感细菌分枝菌酸的合成而使细胞壁破裂 特点: 对生长旺盛的MTB呈杀菌作用,对静止期MTB仅有抑 菌作用 易渗入吞噬细胞,对细胞内外的MTB均有杀菌作用, 称之为全效杀菌药 耐药性最不稳定,即便在耐药情况下仍具有一定的抗 结核作用,并可延缓或防止MTB对其他抗结核药产生 耐药性吡嗪酰胺(Z)作用机制:可能与吡嗪酸有关,吡嗪酰胺进入MTB菌 体内,通过转化为吡嗪酸而发挥抗菌作用;吡嗪酰胺 与烟酰胺的化学结构相似,通过取代烟酰胺而干扰脱 氢酶,阻止其脱氢作用,妨碍MTB对氧的利用而影响 细菌的正常代谢,造成细菌死亡 特点:对MTB的抑制或杀灭作用,取决于药物浓度和 细菌敏感度;抗菌活性受pH值的影响很大,酸性环境 (pH5.6)能增强其抗菌作用;吡嗪酰胺与其他抗结核 药物无交叉耐药乙胺丁醇(E)作用机制:乙胺丁醇可渗入分枝杆菌体内干扰RNA的 合成,从而抑制细菌的繁殖,但是作用机制尚未完全 阐明 特点:乙胺丁醇在pH中性环境中作用最强;为抑菌药 ,仅对生长繁殖期的MTB有作用,其对MTB细胞壁的 破壁作用有效地促进了其他药物进入细菌体内的速度 ,提升了细胞内药物浓度,与其他一线抗结核药物有 协同作用,且可延缓其他药物耐药性的产生,对静止 期细菌几乎无影响;未发现与其他抗结核药物有交叉 耐药性利福平(R)作用机制:利福平与依赖于DNA的RNA多聚酶的亚 单位牢固结合,抑制细菌RNA的合成,防止该酶与 DNA连接,从而阻断RNA转录过程特点:利福平为脂溶性,易进入细胞内杀灭其中的敏 感细菌,对革兰阳性、阴性菌和MTB等均有抗菌活 性。单独使用可能迅速产生细菌耐药性,故必须与其 他抗 结核药物合用利福喷丁(Rft)作用机制:利福喷丁的作用机制同利福平 特点:利福喷丁的体内外抗菌活性强于利福平,而且 有长效作用,更适合在医务人员直接观察下的间歇短 程化疗。以相同剂量的利福喷丁每周1次用药,可获 得与利福平每周6次用药相似的疗效;单独使用多产 生耐药性;利福喷丁与利福平呈交叉耐药 用法及用量:60Omg或450mg每周12次顿服,儿童 口服量酌减利福布汀(Rfb)作用机制: 主要是抑制DNA依赖性RNA多聚酶,作用机制尚不完 全明确 特点: 利福布汀具有高亲脂性,在组织细胞内易吸收 用法及用量: 推荐剂量为300mg,qd 注意事项:艾滋病合并活动性结核病患者,由于利福 布汀不能用于预防鸟-胞内分枝杆菌复合菌群,易导致 MTB对利福布汀和利福平产生耐药链霉素(S)作用机制:链霉素主要作用于MTB的核糖体,诱导遗 传密码的错读,抑制信使RNA转译,干扰转译过程中 的校对,从而抑制蛋白质合成 特点:链霉素属氨基糖苷类抗生素,对MTB呈强抑菌 作用,高浓度时有杀菌作用。碱性环境可增强其抗菌 作用,在抗结核注射剂中,链霉素的抗结核活性最强 不良反应:口唇麻木、肌肉抽搐;第脑神经的损害 主要引起前庭功能障碍(眩晕、恶心、呕吐、共济失 调、步履蹒跚),其次是耳蜗损害(耳鸣、耳聋), 此毒性常为永久性损伤,出现此类症状应立即停药卡那霉素(Km)作用机制:通过干扰蛋白质的合成阻止细菌生长 特点:卡那霉素对MTB有杀菌作用,且对耐链霉素的 MTB仍然敏感,主要 用于治疗对卡那霉素仍敏感的 复治、耐药病例,需深部肌内注射 不良反应:听力减退、耳鸣等耳毒性,血尿、排尿次 数或尿量减少、食欲减退和极度口渴等肾毒性及步履 不稳、眩晕、恶心或呕吐的发生率较高阿米卡星(Am)作用机制:通过干扰蛋白质的合成阻止细菌生长 特点:具有较强的抗结核作用,主要用于链霉素耐药 者;阿米卡星和卡那霉素的作用相似,两者具有完全 交叉耐药性,但前者对MTB的杀菌活性更高,而不良 反应低于后者,因此在耐链霉素者中提倡选用阿米卡 星,而非卡那霉素 不良反应:同链霉素 注意事项:与卡那霉素有交叉耐药;不宜用于孕妇及 肾功能不良者;禁止静脉推注给药卷曲霉素(Cm)作用机制:机制尚不明确 特点:对MTB具有杀菌作用,适用于治疗复治、耐药 结核病,对耐链霉素、卡那霉素或阿米卡星的MTB仍 然敏感或部分敏感,是治疗MDR-TB的重要药物之 一。与卡那霉素有单向交叉 耐药 不良反应:血尿、尿量或排尿次数显著增加或减少, 食欲减退或 极度口渴等 注意事项:用药期间应进行电解质、肾功能和尿常规 检查氟喹诺酮类药物氧氟沙星 (Ofx) 左氧氟沙星(Lfx) 莫西沙星 (Mfx) 加替沙星 (Gfx)氟喹诺酮类药物作用机制:对MTB具有不同程度的杀菌活性,主要通 过作用于MTB的DNA旋转酶(拓扑异构酶),阻止 DNA的复制、转录而杀菌特点:适用于各类型复治、耐药结核病的治疗,氟喹 诺酮类药物与现有其他抗结核药物无交叉耐药性 不良反应:胃肠道反应,中枢神经系统反应,光敏反 应、关节(肌腱)损害,心脏毒性和干扰糖代谢等作用强度:莫西沙星左氧氟沙星氧氟沙星,加替 沙星与莫西沙星效果相似,但对糖代谢影响大,弃用乙硫异烟胺(Eto)作用机制:是异烟酸的衍生物,作用机制尚不清楚, 可能抑制肽类的合成 特点:乙硫异烟胺对MTB有抑菌作用,抗菌活性仅为 异烟肼的1/10,对渗出性及干酪样病变疗效较好不良反应:服药后有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、厌食 和胃部不适等症状 注意事项:20-30%的患者可有肝损害,引起ALT/AST 升高,并可发生黄疸;孕妇和12岁以下儿童禁用;大 剂量可引起体位性低血压丙硫异烟胺(Pto)作用机制:主要通过阻碍MTB细胞壁的合成而抑菌 特点:是异烟酸的衍生物,对MTB有抑菌作用,能抑制异 烟肼在肝内的乙酰化,增加异烟肼的抗结核作用 适应症:适用于复治、耐药结核病或用于不能使用其他药 物治疗者,适用于非结核分枝杆菌病的治疗 不良反应:中枢神经系统毒性及周围神经炎改变,精神忧 郁等 注意事项:慢性肝病患者、精神病患者和孕妇禁用;乙硫 异烟胺和丙硫异烟胺具有完全性交叉耐药性;丙硫异烟胺 或乙硫异烟胺宜从小剂量(200mg) 开始使用,35d后逐 渐加大至足量环丝氨酸(Cs)作用机制:通过竞争性抑制L-丙氨酸消旋酶和D-丙氨 酸合成酶,抑制细菌细胞壁的合成 特点:对MTB有抑制作用,主要用于复治、耐药、 MDR和广泛耐药(XDR)结核病的治疗 不良反应:常见的有焦虑、精神症状、头晕、头痛、 嗜睡、兴奋度增高、烦躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐 或颤抖、神经质、多梦、情绪改变或精神改变、语言 障碍和自杀倾向(中枢神经系统毒性) 注意事项:伴有肾脏疾病的患者慎用,应用时必须减 少剂量;严重焦虑、精神抑郁或精神病患者、有癫痫 发作史者及酗酒者禁用对氨基水杨酸钠(PAS)作用机制:通过对MTB叶酸合成的竞争性抑制作用而 抑制MTB的生长繁殖 特点:对MTB有抑菌作用,与异烟肼、链霉素联合应 用可加强后两者的抗结核作用;与杀菌药联合有延缓 耐药产生的作用,适用于复治、耐药结核病 不良反应:胃肠道症状,肝脏损害,过敏反应等 PAS的主要应用价值在于不仅自身能抑制MTB,还可 以预防耐异烟肼菌群的产生,是异烟肼的有效联用药 物。PAS和异烟肼联合应用不但可能对耐异烟肼菌株 有效,还可以防止耐药的进一步加剧氨硫脲(Thz)作用机制:对MTB具有抑菌作用,可能与其阻碍分枝杆菌 核酸合成以及与铜生成一种活性复合物有关 特点:抗菌作用逊于PAS,单用耐药率高,氨硫脲的抗结 核活性相对较弱,且与硫胺类(乙硫异烟胺、丙硫异烟胺) 有交叉耐药性不良反应:氨硫脲的不良反应与剂量有关,剂量 100mg/d不良反应发生率为68,剂量100mg/d不良反 应发生率为26,易出现恶心、呕吐及腹泻等胃肠道反应 注意事项:氨硫脲可引起严重的药物性皮炎,尤其在HIV 阳性患者中常见,甚至可引起史-约综合征及死亡;可加重 对前庭的毒性作用,不宜与链霉素合用疗效尚不确切的抗结核药物氯法齐明(Fz) 利奈唑胺(Lzd) 阿莫西林克拉维酸钾(AmxClv)新大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素) 亚胺培南( imipenem )正在研究开发的抗结核药物泰利霉素 二芳基喹啉类药物 硝基咪唑吡喃类药物 二胺类药物 吡咯类化合物用药方法两阶段用药法:是一种将化疗全程分为强化和巩固2 个治疗阶段的用药方法,又称之为二 步治疗;耐药结 核病尤其是MDR-TB的强化期用药得到进一步加强, 突出表现在第1阶段延长并同期长时间使用注射用抗 结核药物 间歇疗法与每日用药:抗生素后效应和药物作用后所 产生的细菌延缓生长期是抗结核药物间歇使用的理论 基础;原则上不推荐在MDR-TB的化疗过程中采用间 歇疗法,而建议每日用药,注射用药例外用药方法顿服与分次服用:绝大多数口服抗结核药物为浓度依 赖型药物,应采用顿服法,注射制剂也是这样,强调 1日量1次注入,以求达到最佳的杀菌血药浓度逐步增量用药:部分耐药结核病患者对某些抗结核药 物有严重的消化道反应,如丙硫异烟胺、乙硫异烟胺 等化疗方案的设计原则方案中至少选择4种以上有效的药物组成方案 治疗MDR-TB药物品种应达到5种或以上应以二线注射剂和氟喹诺酮类药物各1种为核心,配 以2-3种口服二线药和尚敏感的一线药组成方案未获得药敏试验结果前,应根据患者的既往用药史, 选择未曾应用的或估计敏感药组成方案,待获得药敏 试验结果后,再以药敏结果为依据调整方案化疗方案的设计原则方案中需包括1种敏感的注射剂,耐药结核病至少连 续应用3个月,MDR-TB和XDR-TB分别至少连续应用 6和12个月 在14组抗结核药物不足以组成有效的耐药结核病化 疗方案时,可考虑选择第5组药物组成有效方案 耐单药和多耐药结核病治疗总疗程918个月(注射期 3个月,继续期615个月) MDR-TB和XDR-TB需24个月或以上(注射期612个 月,继续期1824个月)化疗方案的设计原则耐药结核病治疗方案分2个阶段,第1阶段为注射期, 第2阶段为非注射期全程采用每日用药法,为减少二线口服药的胃肠道反 应,提高患者的可接受性,可采用1日量分次服用法 ;长时间使用注射剂或在药物毒性增加的情况下,可 考虑采用每周3 次的间歇疗法 实施全程督导下化学治疗管理(DOT)药物的选择口服二线药物中以选择PAS为佳,其次为丙硫异烟胺 和环丝氨酸,2联时选丙硫异烟胺+环丝氨酸或PAS+环 丝氨酸,3联时PAS+丙硫异烟胺+环丝氨酸同一类药物不能在同一方案中联合使用 对利福平耐药的单耐药结核病、MDR-TB和XDR-TB, 原则上不选择利福类药物;氟喹诺酮类药物首选左氧 氟沙星,XDR-TB可选用莫西沙星具有双向交叉耐药的抗结核药物:卡那霉素和阿米卡 星、乙硫异烟胺和丙硫异烟胺以及环丝氨酸和特立齐 酮等药物的选择选择的药物需足量使用,胃肠道反应较大的药物可从 低剂量开始,采用递增的方法在2周内达到足量关于Pa的选择应用问题:Pa(4-吡啶甲酰肼-4-氨基水 杨酸盐)是PAS和异烟肼的化合物,鉴于我国口服二 线抗结核药物的品种较少,在组成耐药结核病化疗方 案有困难时,可考虑应用该药组成方案耐药结核病的化疗方式标准化治疗 经验治疗 个体化治疗耐药结核病的化疗实施步骤无药敏结果就诊者: 立即送检痰MTB
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