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五、重金属检查法(1)重金属概念工业上,比重5以上的金属药典上重金属指在实验条件下 能够与硫代乙酰胺或Na2S反应生成 沉淀的金属杂质。如Ag、Pb、Hg、 Cu、Cd、Bi、Zn、Co、Ni等,其中 铅Pb最常遇到,且易积蓄中毒,因 此,检查时以Pb为代表。(2)中国药典(2000年版)共收载 四法。 1. 硫代乙酰胺法2. 炽灼残渣法3. 硫化钠法4. 微孔滤膜法 (一)硫代乙酰胺法 1. 原理对照法 硫代乙酰胺在弱酸性条件下(pH3.5 醋酸盐缓冲液)水解产生硫化氢,与微量 重金属离子生成黄色至棕黑色的硫化物均 匀混悬液,与一定量标准铅溶液同法处理 后所呈颜色比较。白色背景,自上而下。适用于在实验条件下供试液澄清、无 色,对检查无干扰或经处理后对检查无干 扰的药物。 2.方法(1)在弱酸性下(pH3.5醋酸盐缓 冲液),以硫代乙酰胺为显色剂。(2)在碱性下(若药物在酸性下 不溶解),以Na2S为显色剂(第三法 )。3.讨论(1)硫代乙酰胺试剂:在弱酸性 下转换为H2S,所以与H2S显色剂具有 相同作用和效果,无恶臭、浓度易控 制。(2)用硝酸铅配制标准铅贮备液( 加硝酸防止Pb2+水解),临用前稀释 而成,标准硝酸铅溶液10g Pb2+/ml ,最适检出浓度:27ml溶液中含10g20g的Pb2+ 。 (3)酸度:金属离子与H2S呈色酸度 影响较大。pH3-3.5硫化铅沉淀较完 全,酸度增大呈色变浅,太大其至 不呈色。(4)消除颜色干扰:A.外消色法:样品溶液有色时:向 标准管中滴加稀焦糖溶液(蔗糖用火 加热,掌握好加热程度),使与样品 管颜色一致,或向标准管中加pH指示 剂使其颜色一致。B.内消色法C.改用微孔滤膜过滤法。(5)干扰物的排除:微量Fe的干扰:Fe3+S2- S 排除方法加入维生素C或盐酸羟胺Fe3+Vc Fe2+去氢抗坏血酸大量的Fe3(如枸橼酸铁胺):加入浓 HCI Fe3+HCIHFeCl62-(六氯合铁离子 )黄色,用乙醚提取到无色,剩余少量 Fe3+ ,在氨碱性溶液中,加掩蔽剂 KCN K3Fe(CN)6,(Na2S为显色剂)(第三法 )。 药物本身能够与显色剂生成不溶性硫化 物,如硫酸锌ZnS04+Na2S ZnS , 加掩蔽剂KCN:Zn2+2KCN Zn(CN)2 2CN- Zn(CN)42-被掩蔽起来,依第三 法检查。(6)重金属限量低时,用比色管难以观察,可改用微孔滤膜过滤法(第四法,本法适用于2-5g重金属) 。(二)炽灼残渣法适用于含芳环、杂环以及不溶于 水、稀酸、乙醇及碱或能与重金属离 子形成配位化合物的有机药物。 1.原理 对照法500600炽灼后的残渣,经处 理后,按第一法检查。 2. 操作方法含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿(因可腐蚀瓷坩埚,带入大量重金属)。(三)硫化钠法适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。1. 原理 在碱性介质中以硫化钠为显色剂 ,使Pb2+生成PbS微粒的混悬液,与一 定量标准铅溶液经同法处理后所显颜 色比较,不得更深。2. 测定条件 (1)NaOH碱性条件下(2)显色剂:硫化钠试液,现用 现配 (四)微孔滤膜法 适用于含25g重金属杂质及有色供试液的检查。方法:首先依第一法检查,结果经微孔滤膜过滤后比较色斑。 总之,各国检查重金属方法不一。USP(24)检查重金属时,使用硫代乙酰胺显色。检查时,除用供试管、对照管,还规定用监控管,三管同法检查。BP(2000)用供试管、对照管和空白管检查。97:78重金属检查中,加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH值是(B)A. 1.5 B. 3.5 C7.5D. 9.5 E. 11.595:84微孔滤膜法是用来检查(C )A. 氯化物 B. 砷盐C. 重金属 D. 硫化物E. 氰化物例1. 中国药典(2000年版)重金属检查法中,所使用的显色剂是(BC)A. 硫化氢试液B. 硫代乙酰胺试液C. 硫化钠试液D. 氰化钾试液E. 硫氰酸铵试液例2. 葡萄糖中进行重金属检查时,适宜的条件是(C)A. 用硫代乙酰胺为标准对照液B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中D. 用硫化钠为试液E. 结果需在黑色背景下观察 例3. 现有一药物为苯巴比妥,欲进 行重金属检查,应采用中国药典 上收载的重金属检查的哪种方法(C )A. 一法B. 二法C. 三法D. 四法E. 以上都不对例4. 下面哪些方法为中国药典收载的重金属检查方法(ACD)A. 500600炽灼残渣后,按一法操作B. pH33.5条件下,加入硫化氢试液C. 碱性下,加入硫化钠试液D. 按一法操作,结果用微孔滤膜过滤后观察色斑 E. 以上都对六、砷盐检查法 (一)古蔡氏法(Gutzeit) (ChP(2000), BP(1998), JP采用)1. 原理利用金属锌与酸作用产生新生态的氢 ,与药物中的微量砷盐反应生成具有挥发 性的砷化氢,遇溴化汞试纸产生黄色至棕 色的砷斑,与一定量标准砷溶液在同样条 件下生成的砷斑比较,判定药物中砷盐的 限量优点:灵敏度高,1gAs即可检出。缺点:Sb干忧。2. 操作方法(1)标准砷斑用2ml标准砷溶液制备(2)供试品如需经有机破坏,则标准砷溶液应平行操作操作:样品和标准品(As203)分别置检砷瓶中 KI,SnC12 As3+ +Zn 粉/HCl AsH3 PbAc2棉花 HgBr2试纸 砷斑3.讨论:(1)试剂的作用:KI还原剂As5+-As3+,五价砷在酸性溶液 也能被金属Zn还原为砷化氢,但生成砷化氢 速度较慢,故加KI还原As5+为三价砷。SnC12:还原剂As5+-As3+;除去KI被氧化 生成的I2,生成的I-与锌离子形成稳定配位 离子,有利于生成砷化氢反应,4I-+Zn2+- ZnI42-;生成Zn-Sn齐,去极化作用,使氢气 均匀而连续地发生 。(H2在Zn表面超电压 0.70V.在Sn表面超电压0.50V )PbAc2棉花:样品中可能含有少量 硫化物,在酸性溶液中生成色斑。醋酸铅棉花用量60mg(装管 高度60-80mm),应松紧适度。 HgBr2试纸:与砷化氢作用较氯 化汞试纸灵敏,但其砷斑不稳定, 反应中应保持干燥及避光,且立即 与标准品比较。 SnC12和KI可抑制微量Sb的干扰,在 实验条件下,100g Sb存在不干扰测定 。 (2)最佳实验条件: 试剂的浓度 反应温度:25-40。C水浴反应45min Zn粒:2g( Zn粒大小,加减), 200070m(1号筛) 临用新配标准液(lgAs/ml):取 AS203 0.132g 1000m1,取出l0ml 1000ml,即得。(3)干扰物的排除:硫化物的排除:S2-、S032-、 S2032- H+ H2S、SO2 与溴化汞试纸作用 生成HgS色斑或Hg。排除方法先加浓 HNO3。Fe3+:供试品为铁盐,可消耗还 原剂,影响测定条件,并能氧化砷化 氢,干扰测定:排除方法可先加酸性 氯化亚锡SnC12,使Fe3+ Fe2+除去干 扰,如枸橼酸铁铵中砷盐的检查。共价键结合的砷化物:先要有机破坏,破坏方法有碱破坏法或酸破坏法,ChP常采用前者。锑的干扰:锑斑(灰色),需改用白田道夫法。(二)Ag-DDC法 二乙基二硫代氨 基甲酸银对照法检查、含量测定 (ChP90,95,2000 采用,85未用), (Silyerdithyldithio- Carbamate Ag-DDC),USP(24)利用金属锌与酸作用产生新生态的氢,与药物中的微量砷盐反应生成具有 挥发性的砷化氢,砷化氢与Ag-DDC溶液 作用,还原AgDDC为红色胶态银,直 接比色或于510nm波长处测定吸收度, 与标准进行比较。过程:第一步同古蔡氏法生成AsH3 第二步将生成的AsH3经导管 导入盛有Ag-DDC吡淀溶液中,与之 作用使Ag-DDC中银还原为红色胶态 银溶液,同法处理标准砷溶液后比 较(目视或于510nm处测定吸收度 )。优点:灵敏度高 0.5g As/30ml;重现性好,仪器测定; 消除锑干扰 吸收度: 35gSbH31gAsH3缺点:吡啶恶臭, ChP90,95,2000用三乙胺:氯仿 (1.8:98.2)溶液代替吡啶,其灵敏 度略低于吡啶溶液。用有机碱吸收反应产生的HDDC,有利于反应的进行。本法适用于含Sb量小于500g的供试品。(三)白田道夫法 (Bttendorff ) ChP(2000 ) 原理 对照法氯化亚锡在HCI中能将砷盐还原成棕褐色的 胶态砷,与一定量标准砷溶液、同法处理后比 较。优点:不受锑干扰缺点:灵敏度低 20gAs203/10ml( 15g As/l0ml),若加入少量HgC12,灵敏度提 高 2gAs203/10ml。(四)奇列氏法(次磷酸法,BP收载(1998)原理:在盐酸溶液中,用次磷酸还原 砷盐为棕色的游离砷,再与一定量的标准 砷溶液同法处理所显颜色比较NaH2P02+HCI-H3P02+NaCl3H3P02+2H3As03-3H3P03+2As +3H20生成的游离砷,用乙醚提取,在水 醚间形成棕色环。优点:不受S2-,SO32-,Sb,Hg,Ag干 扰。缺点:灵敏度低,10gAs203/10ml98:82. 在药物的杂质检查中,其限量一般不超过百万分之十的是(D)A. 氯化物 B. 硫酸盐C. 醋酸盐 D. 砷盐 E. 淀粉 97:79. 在用古蔡法检查砷盐时,导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是(C)A. 除去I2 B. 除去AsH3C. 除去H2S D. 除去HBrE. 除去SbH399x:75砷盐检查法中,在检砷装置导气管中塞入醋酸铅棉花的作用是( C)A. 吸收砷化氢 B. 吸收溴化氢C. 吸收硫化氢 D. 吸收氯化氢E. 吸收锑化氢 95:140. 古蔡氏法中,SnC12的作用有(ACD)A. 使As5+As3+ B. 除去H2SC. 除去I2 D. 组成锌锡齐E. 除去其它杂质 95:83. AgDDC法检查砷盐的原理为:砷化氢与AgDDC吡啶作用,生 成的物质是(E)A. 砷斑B. 锑斑 C. 胶态砷D. 三氧化二砷 E. 胶态银98:137. 中国药典(1995年版)收载的古蔡法检查砷盐的基本原理是(BE)A. 与锌、酸作用生成H2S气体B. 与锌、酸作用生成AsH3气体C. 产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑D. 比较供试品砷斑与标准品砷斑的面积大小E. 比较供试品砷斑与标准品砷斑的颜色强度 96:106110(99x:126130)适用于A. 古蔡氏(Gutzeit)法B. 二乙基二硫代氨基甲酸银法C. A和B均可 D. A和B均不可96:106在连接砷化氢发生瓶的导管中装入醋 酸铅棉花(C)96:107使用的标准砷溶液为2m1(C)96:108测定结果要与标准砷斑相比较(A)96:109要测定吸收度(B)96:110要用酸碱滴定法(D) 例15用古蔡氏法检查下列药物中的砷盐时,排除干扰的方法:A. 先用硝酸或溴水氧化B. 先加酸性氯化亚锑还原C. 改用白田道夫法 D. 先加氰化钾掩蔽E. 先加草酸生成沉淀1. 硫化物(A)2. 亚硫酸盐(A)3. 硫代硫酸盐(A)4. 高铁盐(B)5. 锑盐(C)例6. AgDDC法检查砷盐时,所产生的红色溶液为(C)A. HDDC吡啶溶液B. Ag吡啶溶液C. Ag的胶态溶液D. Ag(DDC)溶液E. As
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