抗肿瘤药物合理应用 及不良反应处理复旦大学附属华山医院肿瘤科 梁晓华提 纲 抗肿瘤药物分类 抗肿瘤药物合理应用 抗肿瘤药物不良反应处理抗肿瘤药物分类 细胞毒药物（化疗药） 分子靶向药物 免疫治疗药物化疗药物的历史发展1940氮芥氨甲碟呤19505-FU6-TG6-MPACTDCTX美法仑1960VLBVCRBCNUADMPCBAra-CBLMDDPTaxolTXTGemzar1990OXACPT-11XelodaPemetrexed20002010?单药化疗 联合化疗化疗药物的分类来源和作用机制 烷化剂 抗代谢药物 抗生素类 植物药 其他 细胞周期特异性 细胞周期非特异性化疗药物的分类细胞动力学 作用于DNA化学结构的药物（烷化剂，铂类 ） 影响核酸合成的药物（抗代谢药） 作用于DNA模板 影响蛋白质合成 其他化疗药物的分类作用的分子靶点烷化剂 氮芥类（氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺） 乙烯亚胺类（塞替派） 甲基磺酸酯类（马利兰） 亚硝脲类（司莫司汀） 甲基化剂（达卡巴嗪） 酰化剂（乙亚胺，雷佐生） 其他抗代谢药物 叶酸拮抗剂：氨甲碟呤，培美曲噻 嘌呤拮抗剂：6-MP，6-TG，氟达拉滨 嘧啶拮抗剂：5-FU，替加氟，希罗达， 维康达，阿糖胞苷，吉西他滨 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲抗生素类 放线菌素类 糖苷类：光辉霉素 蒽环类：阿霉素，米托蒽醌 糖肽类：博来霉素 丝裂霉素类植物类 长春碱类 三尖杉酯碱类 喜树碱类 紫杉醇类 鬼臼毒素类：VP16 苦木内酯类：鸦胆子素 多糖类：香姑多糖 其他：靛玉红，榄香烯乳金属配位化合物及其他 铂类：顺铂，卡铂，草酸铂，奈达铂 其他：门冬酰胺酶，去甲斑蝥素细胞周期特异性药物（CCSA） 主要杀伤处于增殖期的细胞 M期：VCR，VLB，NVB，Taxol，TXT G1期：门冬酰胺酶 G2期：博来霉素，平阳霉素 S期：阿糖胞苷，吉西他滨，5-FU，6-MP 时间依赖性 在一定范围内，杀伤率与剂量成正比 小剂量持续给药最佳细胞周期非特异性药物（CCNSA） 杀伤各时期肿瘤细胞，包括G0期 抗生素类 亚硝脲类 烷化铂类 剂量依赖性 大剂量间隙给药最佳内分泌治疗药物 三苯氧胺 芳香化酶抑制剂 雄激素受体抑制剂分子靶向药物的分类药物性质 单克隆抗体：美罗华，赫赛汀，爱必妥， 贝伐珠单抗 小分子化合物：格列卫，吉非替尼，厄洛 替尼分子靶向药物的分类作用靶点 作用于血管生成：贝伐珠单抗，恩度 阻断信号传导通路：格列卫，吉非替尼， 厄洛替尼，赫赛汀，爱必妥免疫治疗药物的分类 细胞因子：IL-2，IFN，GM-CSF 抗体 免疫细胞：LAK，TIL，CTL，DC 疫苗抗肿瘤药物的合理应用抗肿瘤药物使用原则 抗肿瘤药物治疗是恶性肿瘤综合治疗的重要 组成部分 必须首先明确具体的病人使用抗肿瘤药物的 目的（新辅助？辅助？姑息？） 通盘考虑病人的整体治疗计划 细胞毒药物与其他抗肿瘤药物的合理联合或 序贯抗肿瘤化疗的原则 联合化疗为主，单药化疗为例外 联合化疗的优点 更多杀灭异质性肿瘤细胞群中的耐药细胞 预防和延缓新耐药细胞珠的产生 联合药物的协同作用或作用机制的不同 互补体内药物分布不均 减轻对某一脏器的受损程度联合化疗的原则 合理选用药物，单药有效或与其他药物联合起增效或协同作用联合化疗的原则选用作用机制不同的药物根据药物作用于不同生化过程 ，通过不同 途径对肿瘤细胞的大分子物质合成的不同 阶段加以阻断或抑制，从而达到协同效果采用序贯或同步应用CCSA和CCNSA药物分 别打击细胞周期不同阶段联合化疗的原则 尽可能毒性不叠加根据药物代谢动力学特点合并应用以达到 提高疗效、降低毒性的目的 选择最佳剂量和用法 每种药物给予最大耐受剂量，定期给药化疗药物使用的注意事项一、给药途径CCNSA：静脉或动脉内一次性推注CCSA：缓慢滴注或口服二、给药次序VCR MTXVCR减少MTX流出细胞，使细胞内MTX浓度升高，积聚 于胞内的时间延长，从而提高其抗肿瘤作用CF 5-FuCF在体内转变为CH2-FH4，与TS及dUMP形成三联复合 物，从而加强了5-FU作用IFO DDP 减少IFO的毒性二、给药次序BCNU CTXDDP 5-FuDDP可致细胞内合成蛋氨酸增加，相应增加还原 型甲酰四氢叶酸和三联复合物，加强5-Fu的作用 MTX 5-Fu 序贯性抑制DNA合成MTX CF 对抗MTX的毒性二、给药次序5-Fu MMCMTX Ara-C（急性白血病）MTX 4h ASP（MOAP方案治疗ALL）Ara-C ADM/MIT二、给药次序PTX DDP/CBP/奈达铂PTX 5-FUADM/EPI PTX/TXT 避免影响ADM的代谢从而降低毒性二、给药次序NVB 5-FU/UFT可能与NVB诱导TS抑制有关NVB 24h GEMVLB DDP可增加细胞内DDP的积聚，从而增加 细胞毒作用二、给药次序GEM 4h DDP增加细胞内DDP积聚，也与抑制DNA合成、 S期的阻滞有关 EPI GEM增加对DNA 的损伤从而产生协同作用 Topotecan GEM 诱导减少Akt磷酸化 和增加脱氧胞苷激酶 dCK表达二、给药次序GEM PTX/TXT不能同时给药，可产生拮抗作用ADM-PTX 24h GEM ， 而ADM-PTX 48h GEM ，使细胞停 滞到G1-S期，易受到药物杀伤二、给药次序培美曲塞 PTX不能同时给药。与调控细胞周期，诱导 凋亡，增强dCK 的表达有关 培美曲塞 GEM产生协同的细胞毒作用和增强细胞凋亡 ，增强脱氧胞苷激酶表达二、给药次序相同的给药顺序在不同疾病或不同细胞株中 可表现为协同作用和叠加作用，也可表现为 拮抗作用，仍存在个体化的问题时辰药理学研究发现机体对药物的耐受性或 疗效随日周期节律的改变而波动，但时辰化 疗在临床上的应用尚缺乏可操作性多数研究仍停留在临床前研究阶段，有待于 进一步开展临床研究三、剂量强度 单位时间内的剂量以 mg/m2.周表示 剂量-反应曲线为线性关系，剂量越高疗效 越大（淋巴瘤，睾丸肿瘤，乳腺癌）四、个体化给药 肿瘤对药物敏感性 脏器功能 体能状况 肿瘤负荷 耐药性存在与否 免疫功能状态化疗药物的适应证 敏感肿瘤：造血系统肿瘤；首选化疗 中度敏感肿瘤：绒癌，精原细胞癌，卵巢 癌，乳腺癌，头颈部低分化癌，肺癌；早 期手术/放疗，辅以新辅助或辅助化疗，晚 期以化疗为主 不敏感肿瘤：恶黑化疗药物的禁忌证 不宜作为诊断性治疗 年老体弱/恶病质 骨髓储备功能差 心肝肾功能异常 严重感染、电解质紊乱、其他严重并发症化疗的应用目的辅助化疗 在完全切除手术后给予的化疗 目的在于减少复发、延长生存 主要针对肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌 、卵巢癌、宫颈癌等 新辅助化疗 在局部根治性治疗（手术或放疗）前给予 目的在于保留重要器官、提高局控率或手 术完整切除率，甚至延长生存 主要针对乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部 鳞癌、胃癌、骨肉瘤、尤文氏瘤等 根治性化疗 单独化疗或化疗为主的方案就可能治愈肿瘤 主要针对白血病、淋巴瘤、睾丸癌、绒癌等 姑息化疗 姑息性手术后或不能手术时的化疗 目的仅在于延长生存时间、改善生活质量 主要针对已发生远处转移的实体肿瘤 联合放化疗 在放疗同期或序贯给予化疗 目的在于提高放疗效果、改善局控率甚至 延长生存 主要针对头颈部鳞癌、肺癌、食道癌、膀 胱癌、直肠癌以及肛管癌等 序贯化疗 将两种不同的化疗药物间隔一定时间序贯 或交替使用，而非同时给予 还包括两组不同的联合化疗方案的序贯或 交替使用 主要针对乳腺癌、白血病、霍奇金淋巴瘤局部化疗 通过动脉、胸腹腔、鞘内给予化疗 目的在于在局部造成药物高浓度直接杀伤 肿瘤细胞，并且可以克服静脉化疗无法通 透的生理屏障 主要针对肝癌、恶性胸腹水、脑膜转移等 化疗的不良反应及处理某些特殊化疗药物的预处理 博来霉素和左旋门冬酰胺酶使用前必须作 皮肤过敏试验 紫杉醇：用药前12小时和6小时分别口服地 塞米松20mg，用药前30分钟静脉给予西米 替丁300mg以及苯海拉明50mg 多西他赛：用药前1天开始口服地塞米松 8mg BID，连用3天某些特殊化疗药物的预处理 培美曲赛 首剂用药前1周肌注维生素B12 1000ug，以后 三周期注射一次，可与培美曲赛同日应用首剂用药前1周口服叶酸350-1000ug，qd， 直至最后一剂培美曲赛后21天结束每疗程用药前1天口服地塞米松4mg bid，连 用3天近期毒性反应 给药后四周内所出现的毒性反应 局部反应 全身反应化疗药物的局部反应药物外溢 指药物漏入或浸润到皮下组织 按照对组织刺激性的不同，分为强刺激性药物、 刺激性明显的药物以及刺激性不明显的药物三类 强刺激性药物：更生霉素、多柔比星、柔红霉素 、丝裂霉素、氮芥、光辉霉素、长春新碱、长春 花碱、长春酰胺、长春瑞宾等 刺激性明显药物：卡氮芥、氮烯脒胺、依托泊甙 、替尼泊甙、多西紫杉醇、米托蒽醌、紫杉醇等外周静脉输注引起的外渗处理程序1. 患者诉输注部位疼痛，即使无外渗征象，也应立即停止输液2. 根据需要原位保留针头3. 用针筒尽量吸出局部外渗的残液4. 通知医生，指导进一步处理5. 使用相应的解毒剂。解毒剂经静滴给药时，量要适当，避免 局部区域压力过大。皮下局部注射解毒剂时应先拔去针头6. 抬高肢体或注射部位48小时，患者应注意休息7. 毒性反应严重时，请外科会诊是否患者有外科指征8. 避免外渗部位受压9. 记录外渗液量、输注部位、药物浓度、患者症状及累及范围中心静脉(CVC) 输注时外渗的处理程序1. 一旦患者感觉中心静脉（CVC）部位有不适、疼痛、烧灼感 、肿胀，胸部不适或输液速度发生变化，应立即停止输液2. 如果是皮下埋泵，应评价针头的位置是否合适3. 尽可能回抽渗出液。如果渗出是针头滑出埋泵所致，尽可能 通过针头吸出渗出液，如果无法吸出，则拔除针头，从皮下 抽吸残留液4. 给予适当的解毒剂。通过埋泵输注解毒剂应避免液量过多引 起局部压力过大，注射后及时封泵5. 同外周静脉输注引起的外渗处理程序步骤相同6. 必要时摄正侧位胸片，确定渗液的原因及影响范围，并请外 科会诊 药物性静脉炎 指通过外周静脉输入有刺激性的药物，特 别是腐蚀性和刺激性，引起静脉内膜不同 程度的化学性损伤，易并发血栓形成 氮芥、蒽环类抗生素，丝裂霉素、放线菌 素长春新碱等静脉炎的处理 防胜于治，应选择适当的注射部位 药物应稀释到一定浓度，调节好滴速 选择深静脉或中央静脉置管静脉炎的处理 没有明显不适者可继续观察 72小时内静脉炎按药物类型不同，参照外渗处理要 求外敷或用解毒剂，也可用13 普鲁卡因或加 地塞米松510mg溶于生理盐水经受累侧静脉输注 72小时后仍有疼痛者可用50硫酸镁湿热敷或外涂 激素类软膏 疼痛明显者，用0.25%0.5%普鲁卡因加用地塞米松 或泼尼松龙局部封闭 局部破溃者，按外科常规换药，清除坏死组织。严 重组织坏死或溃疡不愈加重时，应考虑手术治疗 全身反应过敏反应 紫杉醇、多西他赛、依托泊甙、替尼泊甙、博 莱霉素，多柔比星