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干扰素(interferon IFN)n概述n干扰素的分类及其理化特性n干扰素的生物学活性n干扰素的诱导产生及其机理n干扰素的效应机理n干扰素的生物学功能及其作用机制n干扰素在临床方面的应用n干扰素的开发前景一、概述n1.定义:干扰素是指动物机体细胞,在干扰 素诱生剂作用下,产生的一组低分子量的 具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节作用等高 度生物学功能的糖蛋白。n2.干扰素是细胞基因组自我稳定的反应产物 ,调节细胞功能,防御外来物质尤其是核 酸的入侵,维持细胞的正常生理状态。n3.根据对干扰素基因核酸序列分析结果表明 ,它早于510亿年前就于生物细胞中存在 ,是生物体内普遍存在的一类古老的保护 因子。二、IFN的分类及理化特性n根据干扰素蛋白质的氨基酸结构、抗原性和细胞 来源,分为IFN- 、 IFN- 、 IFN- 。 IFN- 属于IFN- 家族,在结构和大小方面与IFN- 稍有差异,但抗原性有较大的不同。n 干扰素都具有相似的生物学活性,都结合同 一细胞表面受体,因此统称 型干扰素。 型干 扰素虽然有很多,但编码基因都没有内含子。n干扰素称为 型干扰素。nIFN- 有17个以上不同的基因编码, IFN- 、 IFN- 的基因只有一个。三、干扰素的生物学活性n1.高度的生物活性 IFN具有广谱抗病毒活 性,一种IFN可以抑制多种病毒,但抑制水 平却因不同病毒种类及血清型而不同。nIFN还能抑制病毒以外其他微生物的生长, 抑制细胞分裂,抑制肿瘤细胞增殖和参与 调节免疫应答。n2.相对的种属特异性 即某一种属动物( 或组织培养的细胞)产生的干扰素只能对 同种属或种属非常接近的动物或细胞有保 护力,即IFN活力在同种细胞上高,在异种 细胞上低。n3.微弱的抗原性 用干扰素免疫异种动物 ,要长达半年之后才会产生中和抗体。四、IFN的产生及诱导机理n1.干扰素诱生剂极其原理n定义:能够诱导IFN基因表达的物质称为干 扰素诱生剂(inducers)。病毒(NDV)等nRNA病毒,细胞内感染的微生物,肝细胞 RNA,双股RNA、IL-2、IL-1、TNF等细胞 因子都可以诱导产生干扰素。n在一般情况下,IFN的基因抑制物同结合于 IFN的基因上,抑制复制酶系统,因而使 IFN基因处于抑制状态。当诱生剂作用于细 胞膜后,使IFN基因脱抑制,IFN操纵子得 以脱抑制,开始转录,合成mRNA并转移 到胞浆,翻译成前体,切掉信号肽后,分 泌到胞外。n调节 型干扰素产生的机制在转录和转录 后水平,细胞受到刺激后迅速发生转录, 达到高峰后即停止;此时尽管有诱生剂的 持续存在,转录终止仍然发生,即终止不 是IFN反馈抑制的结果。五、干扰素的效应机理干扰素信号转导过程演示信号转导及转录 活化蛋白(STAT)蛋白激酶类(JAK)诱导基因顺式激活序列效应蛋白n1. 2,5A合成酶,聚合ATP,合成腺苷酸寡聚体 ,后者活化细胞内核酸内切酶(RNA酶L),从而 裂解病毒RNA,达到抗病毒的目的。n2.PKR(蛋白激酶),PKR是一种双股RNA依赖 的丝氨酸/苏氨酸激酶。经干扰素处理的细胞,被 低剂量的双股RNA激活后首先自身磷酸化,然后 合成真核细胞的蛋白合成起使因子(eIF)的亚 单位,导致其在循环受到抑制,蛋白翻译不能起 使。n3.Mx蛋白是一种GTP酶,可以抑制正粘病 毒的复制,主要通过抑制病毒的转录酶发 挥作用。六、干扰素的功能及其作用机制1.抗病毒作用:感染病毒的细胞释放的IFN,与临近的正常健康细 的膜特异性受体结合,起着第一信号的作用,激 活某些抗病毒基因的转录表达,产生一组抗病毒 物质。(正常情况下,抗病毒蛋白基因受到抑制) 例如蛋白激酶,磷酸二脂酶等,能破坏细胞核糖 体转译病毒蛋白或降解mRNA,有的还能抑制转 录酶,阻止mRNA的形成,还有的能抑制病毒 DNA和RNA的合成.2.抗肿瘤作用n1)抑制肿瘤病毒的增殖,但必须连续使用n2)抑制肿瘤细胞增生,其作用随肿瘤细胞 的增加而增强(抑制癌基因的表达)n3)改变瘤细胞表面的性能,诱发新的抗原 ,从而易被免疫监视细胞识别,并加以排 斥n4)通过免疫调节作用,增强机体抗肿瘤能 力,如激活巨噬细胞,增强NK和ADCC效 应。3.免疫调节作用nIFN具有很强的免疫调节作用,特别是IFN- 。n使用剂量不同,作用不同。较大剂量的干扰素如 10 610 7单位,在细胞免疫方面,抑制T细胞增 殖,主要是DNA合成受阻;影响迟发型变态反应 异体组织移植排斥反应的发生;在体液免疫方面 ,可抑制初次抗体反应和再次抗体反应:既可抑 制IgM也可以抑制IgG的合成,还可抑制IgE的合 成与n较小剂量的干扰素对T和B细胞的功能明显 增强,如用200800u/ml干扰素处理T细胞 时,可使T细胞的功能显著增强,用2000 8000 u/ml的干扰素处理“低反应”的B细胞时 ,可使形成抗体的细胞明显增加。7.IFN的临床应用n人们根据干扰素的多种生物学活性及功能,在临 床上进行了广泛的应用:n干扰素商品化制剂主要为重组型,治疗乙型肝 炎、T细胞白血病、AIDS等。n(副作用与剂量,输入途径和用药时间有关,主要是流感样征候群。n停用后快速、完全恢复。)n 干扰素主要用于治疗类风湿性关节炎及慢性肿 瘤性疾病。八、开发前景n1.建立IFN大型动物生物反应器n2. 新型免疫佐剂n3.功能更加个性化的重组干扰素n4.更加广泛的应用于临床实践参考书n动物病毒学,殷震 刘经华 主编,科学 出版社n分子病毒学,徐耀先等,武汉科学技 术出版社n兽医微生物学,哈尔滨兽医研究所 中 国农业科学院 编著,中国农业出版社n现代细胞与分子免疫学林学颜 张玲 主 编 科学出版社
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