基于驱动基因的NSCLC靶向治疗进展1Data from WHO website中国2013肿瘤登记年报 不同地区恶性肿瘤发病率中国2013年肿瘤登记年报中国2013肿瘤登记年报 不同地区恶性肿瘤死亡率中国2013年肿瘤登记年报驱动基因： NSCLC从组织学到分子学分型的变革Li TH, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049.腺癌的驱动基因2012年腺癌驱动基因（全球）1.Pao.william,et,al. Nat Med. 2012 Mar 6;18(3):349-51. 2.Seo JS, et al. Genome Res. 2012 Nov;22(11):2109-19.2012年腺癌驱动基因（东亚）基于驱动基因的NSCLC靶向治疗lHER靶点：Erlotinib，Gefitinib；Afatinib，Dacomitinib；CO-1686，AZD9291Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)lALK靶点：Crizotinib；Certinib，AlectiniblMet靶点：MetMAbl其他靶点：ROS1： CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib基于驱动基因的NSCLC靶向治疗lHER靶点：Erlotinib，Gefitinib；Afatinib，Dacomitinib；CO-1686，AZD9291Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)lALK靶点：Crizotinib；Certinib，AlectiniblMet靶点：MetMAbl其他靶点：ROS1： CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib细胞膜细胞外细胞内 KHER4EGFRKKGefitinib Erlotinib （可逆）酪氨酸激酶抑制剂HER家族靶向治疗HER3HER2KKKAfatinib （不可逆）一代可逆EGFR TKI及二代不可逆TKI 对于EGFR突变患者疗效肯定Stravodimou A, Peters S. TJOP 2013; 1:63-71.目前发表的EGFR TKI用于NSCLC EGFR突变阳性患者一线治疗的八个大型的III期 临床研究，均一致性地显示了EGFR-TKI在EGFR Mut+ 患者中显著的PFS、QoL和耐受 性的获益，使得其应该作为晚期EGFR Mut+ 患者一线治疗的推荐一/二代EGFR-TKI疗效对比 二代TKI未显优势2014ASCO ABS#8018ENSUREOPTIMALEURTACIPASSLUX-Lung 3Lux-Lung 6皮疹, all (%) Grade 3/481 773 280 1366.2 3.189 1680.8 14.6腹泻, all (%) Grade 3/444 325 152 546.6 3.895 1488.3 5.4甲沟炎, all (%) Grade 3/4NA4 0NR13.5 0.357 1132.6 0剂量减低人数 ENSURE OPTIMAL EURTACIPASSLUX-Lung 3 LUX-Lung 6任何(%)206*21*16.1-32.2一次(%)-(20)*-3827二次(%)-(5)*-196*dose reduction due to AE *from CSR dose modification or interruption due to AE一/二代EGFR-TKI安全性对比 重度不良反应发生率二代TKI明显高于一代重复活检所发现的EGFR-TKI耐药相关分子机制Lecia V.Sequist, et al. Sci Transl Med，2011l耐药前和耐药后均进行组织分析l采用SNaPshot基因型检测进行详细组织学分析 : 13种基因多重分析，寻找常见的肿瘤热点突变lFISH 方法检测EGFR 和MET 扩增 lIHC 方法用于其他生物标记物分析TKI耐药有多种机制， 其中继发性T790M突 变约占50%。如何解决？三代EGFR-TKI: CO-1686, AZD9291第三代EGFR-TKICO-1686 l 不可逆性高度选择的EGFR基因突变的TKI制剂l 可抑制T790M突变l 对EGFR野生型抑制作用微弱，皮疹副反应少l Clovis公司产品Walter AO,et al. Cancer Discov. 2013 Nov 21. CO-1686 I期研究患者特征 约75%直接来自于TKI耐药进展900FB500HBr625HBr750HBr1000HBr总计 N1915139662 平均年龄595753686559 女性（%）798077678377 亚裔（%）21023221716 ECOG 0（% ）164015335027之前接受 治疗线数 （中位）433.533.53之前TKI结 束立即开 始748762676773之前TKI的 线数211122Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.CO-1686 I期临床研究 初步显示对T790M患者疗效22例中心确认的T790M+患者使用 不同剂量水平的CO-1686疗效确切Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.持久的获益：T790M+患者中位PFS超过6个月900mg BID原料药和所有HBr患者不同T790M状态的PFS 的 K-M曲线2014年3月6日无新数据删失的患者；仅包含中心确认T790M状态的患者Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.CO-1686耐受性非常好高血糖主要为无症 状性且用单一的口服药物可以控制所有CO-1686有效剂量的使用患者，N=62 大于10%的患者发生治疗相关的不良事件；排除肿瘤相关的AEs，如：疾病进 展。1级（%）2级（%）3级（%）4级（%） 高血糖（随机 血糖）pl；4例 患者已知糖尿 病157190恶心181100 腹泻15300 食欲下降8820 呕吐15020 疲劳7720 肌痛11200 QTc延长3350Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.CO-1686安全性 只有1例患者由于不良事件停药900FB500HBr625HBr750HBr1000HBr用药患者19151396 仍在用药患者9131174 停药患者102222 仍在用药患者 比例（%）4787857867T790M+/未知患 者仍在用药比 例（%）5486898380停药主要原因研究者评估为 PD41211不良事件10000死亡（非药物 相关）30001撤销同意10000其他11010Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.与一、二代TKI不良反应发生率对比1 Miller et al. Lancet (2012) 2 Shepherd et al. NEJM (2005)CO-1686 HBr所有剂量 TEAE （N=43）对照组 LUXLUNG-1 TEAE （N=195）1对照组 BR.21 TEAE （N=242）2腹泻9（21%）9%19%皮疹2（5%）16%17%Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.TEAE：治疗相关不良事件CO-1686 2014年登记的2/3期研究“TIGER-2”-like 患者入组前仅 接受一次TKI治 疗，且TKI治疗 后立即入组 进展后活检 T790M+“TIGER-3”-like 二线及以上TKI 或化疗治疗后 进展的患者 进展后活检 T790M+500mg BID N =50-75750mg BID N =50-751000mg BID N =50-75750mg BID N =751000mg BID N =75TIGER1（2/3期） 新诊断的EGFR突变阳性NSCLC患者 1：1随机分配到CO1686和厄洛替尼组 主要研究终点：PFS TIGER2（2期） 患者仅接受一线TKI治疗且进展 活检证实为T790M+ 主要研究终点为ORR TIGER3（3期） TKI治疗进展 随机分到CO1686和化疗组 TIGER4（2期） TIGER2-like研究患者，血浆T790M+2期扩大的队列TIGER研究Heather Wakelee. 2014 ELCC,93o.AZD9291在T790M+ TKI耐药患者中的疗效20mg40mg80mg160mg240mgN (50)102934286ORR (%)5062686483Pasi.A Janne et al. 2014 ASCO Abstract 8009.靶病灶自基线最大变化 (%) (T790M+可评估患者, 扩大队列 N=107) ORR=64% (69/107) DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD 160mg QD 240mg QDAZD9291在T790M- TKI耐药患者中的疗效靶病灶自基线最大变化(%) (T790M-可评估患者, 扩大队列 N=50) ORR=22% (11/50) DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD 160mg QD 20mg40mg80mg160mgN (50)3171713ORR (%)67122423Pasi.A Janne et al. 2014 ASCO Abstract 8009.基于驱动基因的NSCLC靶向治疗lHER靶点：Erlotinib，Gefitinib；Afatinib，Dacomitinib；CO-1686，AZD9291Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)lALK靶点：Crizotinib；Certinib，AlectiniblMet靶点：MetMAbl其他靶点：ROS1： CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；TrametinibNecitumumab ：SQUIRE-研究背景l 鳞癌占NSCLC的25-30%l相较于非鳞癌，鳞癌进展有限l缺乏相关的致癌驱动基因以指导治疗决策l铂基方案加西妥昔单抗一线治疗NSCLC显著提高疗效，鳞癌 亚组获益最大lNecitumumab（Neci：IMC-11F8）是一个人源化IgG1抗EGFR 单克隆抗体l吉西他滨/顺铂（Gem-Cis）是晚期或转移性鳞状NSCLC的标 准治疗N. Thatcher , et al. 2014 ASCO Abstract 8008.SQUIRE研究设计筛选 入组标准 IV期鳞状 NSCLC* ECOG PS 0- 2吉西他滨/顺铂+Neci q3w (N=545)Necitumumab（800mg D1,8） 吉西他滨 （1250mg/m D1,8） 顺铂 （75mg/m D1）吉西他滨/顺铂 q3w (N=548)吉西他滨（1250mg/m D1,8） 顺铂（75mg/m D1）R*AJCC 第7版, UICC 第7版CR RP SD11PDNeci q3w 800mg D1,8PD PD 最大6周期随机（R）化分层：ECOG PS （0-1 vs 2 ）；地理区域 （北美，欧洲，澳大利亚 vs 南美，南非，印第安 vs 东亚）l 病人选择不基于EGFR蛋白表达 l 肿瘤影像学评价（研究者评估）：在基线和每周强制检测N. Thatcher , et al. 2014 ASCO Abstract 8008.