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心脏移植后的抗排斥治疗浙江省人民医院 ICU心脏移植o1933年狗异位心脏移植(存活8天)-认为同种移植失效的主要原因是某些生物因素o1967年首例同种原位心脏移植术成功(18天死于 肺部感染)christian.barnard -里程碑o上世纪80年代CsA问世排斥反应易于控制,患者生存率显著提高。“三联”“四联”的应用进一步提高生存率 ,减少严重感染的发生率及药物不良反应抗排斥治疗o器官移植作为有效治疗手段以日臻成熟,手 术成功率逐年上升。器官移植最大的难题就 是移植排斥。o免疫抑制治疗非特异性免疫抑制-化学免疫抑制剂、放射线照射、 胸导管淋巴液引流特异性免疫抑制 -生物免疫抑制剂(抗淋巴细胞抗 体的措施)免疫抑制疗法o第一阶段,采用放射线或化学药物不加选择破坏所有分 化的细胞(1910)o第二阶段,主要着重于对T淋巴细胞的抑制研究( 1960)o第三阶段,以环孢素A(CsA)为代表的免疫抑制剂在 临床上的使用(1978)o第四阶段研究更为理想的免疫抑制剂和临床应用的诱导 免疫耐受方法最佳免疫抑制剂目标:1.选择性,只抑制T细胞和B细胞的同种免疫反应2.协同性,治疗方案中的每种药物以超附加的模式发挥作用3.特异性,诱导受者对特异性的对移植物的耐受免疫抑制剂的分类及临床应用o皮质激素类免疫抑制剂-各类皮质激素制剂o抗细胞增殖类免疫抑制剂-AZa,环磷酰胺,甲氨蝶呤,MMF,来氟米特,咪唑立宾等o对细胞免疫具有相对特异性的免疫抑制剂-CsA,FK506,西罗莫司,FTY-720等o针对免疫应答过程关键分子的免疫抑制剂-细胞表面分子或细胞因子的单克隆体o其他类免疫抑制剂-冬虫夏草,雷公藤等免疫抑制剂(正在使用/正在研究)一、皮质激素类皮质激素作为免疫抑制剂在临床上使用最早也最广泛。采用大剂量可通过免疫过程中的多个 环节发挥免疫抑制作用。在急性排斥反应期,急速冲击疗法仍是抗排斥反应治疗措施的首选 机制:抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用;抑制敏感动物各种类型的抗体反应;引起淋 巴细胞数量和分布的明显变化,使参与免疫过程的淋巴细胞大大减少;阻碍补体成分附着于 细胞表面;可以抑制淋巴因子1L-2的产生,进而抑制T细胞增殖;大量时抑制B细胞转化为 浆细胞,抗体生成减少 药代动力学: 不良反应:二、硫唑嘌啉(AZa)作用机制:AZa 分解 硫嘌呤 转化 硫代次黄嘌呤核苷酸 硫代次黄嘌呤核苷酸假性反馈抑制次黄嘌呤核苷酸的合成,从而阻断DNA的 合成,抑制淋巴细胞增殖,主要阻滞S晚期或G2早期的发展; AZa抑制细胞 免疫较抑制体液免疫作用强,但只能在免疫应答早期起作用,过早过晚都无效药代动力学:口服吸收好,1-2小时达峰浓度,进入肝脏分解为甲硝咪唑和6 -MP,后者进一步转化为各种代谢产物经由肾脏排出,半衰期5H不良反应:1.胃肠道反应(恶心,呕吐)2.骨髓抑制:对粒细胞系统和血小 板有明显抑制作用,可逆转3.肝功能损伤:早期表现转氨酶增高,偶尔引 起大致淤积和肝功能衰竭。早期发生后减量或通用或改用MMF较安全三、霉酚酸酯(MMF)真菌酵解物中分离出的环状多肽。 临床上MMF已逐步取代AZa,与CSA和皮质激素联合成新的三 联标准疗法,用于预防移植排斥反应,MMF还可以用于抢 救皮质激素治疗无效的难治性排斥反应。 作用机制:可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,对淋巴细 胞有高度选择抑制作用。 药代动力学:口服后,1H达血药峰浓度;肝肠循环,因此在 服药后6-12小时出现第二次高峰. 不良反应:主要恶心,呕吐,腹泻和出血性胃炎等肠道反应四、环孢素A(CsA)CsA(1978)在临床广泛应用,大大推动了各种类 型的器官移植迅速发展,使器官移植进入了一个 划时代的新时期。 作用机制:CsA是特异性的胸腺细胞及T淋巴细胞抑制剂,因而选择性抑制细胞免疫应答 药代动力学:原形药及其代谢产物的清除率个体差异大。 不良反应:主要呈剂量依赖性,减量或停药后一般可逆。常见不良反应为:1.肾毒性,CsA最主要 毒性作用对肾脏损害。主要表现血肌酐升高,学尿素氮增加,高血钾症,肾小管性酸中毒,伴有高血 压。肾中毒有急性、亚急性、慢性三种;2.肝毒性,血清胆红素、转氨酶和碱性磷酸酶活性升高;3心血 管及血液并发症:高血压,高血脂,血栓形成率增高,约3%使用患者出现溶血现象。4.其他不良反 应:多毛,主要面、臂、肩和背部,齿龈增生,血糖增生,儿童出现面部粗糙征。神经系统出现震颤、 头痛、抑郁、手掌足底烧灼感、精神错乱等症状。五、他克莫司(FK506)FK506抑制T淋巴细胞的作用强度是CsA的10-100倍,抑制B细胞的作用也强于CsA 作用机制:FK506与相应细胞内受体FKBP结合后,抑制FKBP旋转酶活力,进而抑 制钙调神经磷酸酶活性,抑制部分细胞因子表达,阻止同种抗原引起的T淋巴细胞 激活和增殖,抑制CTL细胞产生,抑制Th依赖性B淋巴细胞增殖作用。FK506可抑 制Ts细胞。 药代动力学:口服吸收快,达峰时间0.5-3 h,半衰期8 h,口服后生物利用度差异 大,血浆中99%以上与蛋白结合,主要经肝内细胞色素P450酶-3A系统代谢,9种代谢 产物主要经由胆汁排出,存在肝肠循环。 不良反应:与CsA相仿,主要不良反应:神经毒性,轻者出现头痛,震颤,感觉迟 钝,重者出现运动不能,昏迷等,停药减量后消失。临床出现急性和慢性肾毒性,钙通 道阻滞剂对其所致急性肾毒性有较好拮抗作用。对胰岛素毒性作用可导致高血糖,高血 压,高血脂等六、西罗莫司(SRL 雷帕霉素)结构类似于FK506但作用机制不同于CNI类药物,其主要免疫抑制作用是通过抑制淋巴 因子信号转到实现。抑制钙调神经磷酸酶活性 作用机制:进入体内与相应的免疫亲和蛋白FKBP-12结合形成复合体,该复合物与 哺乳动物类西罗莫司靶分子的激酶结合,通过抑制丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶活性,影响 核糖体功能,从而抑制蛋白质结合,阻止T细胞的G1-S期,对GO期B细胞也有抑制作 用,通过阻止细胞因子介导的T、B细胞活化增殖。药代动力学:口服吸收迅速,高脂饮食可影响药物吸收。吸收后分布于全身组织和 血细胞中。主要经肝细胞色素P4503A4代谢,半衰期为27-63小时,大部分经粪便排 出,少量由尿液排出。不良反应:常见高血压,血肌酐升高,浮肿,高血脂症,高胆固醇血症,贫血,白细 胞和血小板减少,消化系统不良反应便秘、恶心、呕吐等发生率较高,关节疼痛、 胸痛、失眠以及皮疹发生率20%以上。七、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)淋巴细胞在免疫排斥过程中的核心作用,决定了通过淋巴细胞的抑制或“纠正”可以建立 免疫耐受,达到阻滞宿主对移植物的排斥反应或控制抑制无抗宿主病发生。 作用机制:以淋巴样细胞为抗原,免疫马,兔,猪动物采血分离抗淋巴细胞血清后制 备。通过对抗人T淋巴细胞,抑制细胞介导免疫。其作用为直接的淋巴细胞毒性,补体 依赖性细胞溶解、调理素作用、抑制免疫应答反应中的酶链以灭活细胞,对骨髓没有毒 性作用。 药代动力学:血浆水平个体差异大,其IgG形式可以通过胎盘并在乳汁中分布。马 ALG半衰期1.5-12天,约1%的ALG由尿液排出。 不良反应:首次使用前必须做皮试,本品注射后发生一过性红肿、关节疼痛、发热、 寒战、也可出现血清病,血小板减少和过敏性休克。因淋巴细胞大幅度减少,部分患者 粒细胞也相应减少,感染发生率高。八、抗Tac(达昔单抗、赛尼哌)作用机制:本药为一种基因工程人源化IgG1的单克隆抗体,与1L-2受体的 Tac亚型有高亲和力,可阻止IL-2与其受体结合,抑制IL-2介导的T淋巴 细胞活化、增殖,可获得选择性免疫抑制。基于相同的目的,临床使用的 巴利昔单抗、舒莱即为鼠/人嵌合CD25单克隆体。药代动力学:受体重、年龄、性别、种族的影响。不良反应:国外报道最常见不良反应是胃肠道功能紊乱,另外高血压、低血 压、胸痛、心动过速、水肿、呼吸困难、肺水肿、咳嗽、血栓、肾小管坏 死也有报道九、抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体(OKT3)作用机制:鼠抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体,可作用于存在人类T细胞 膜上并其抗原识别结构相结合的CD3分子,从而影响该分子传递活化信号 功能,导致细胞因子释放,并因此阻断效应细胞的增殖和功能。可以阻断 急性同种异体排斥反应中起主要作用的T细胞功能,具免疫抑制作用,逆 转对移植器官的排斥反应。 药代动力学:治疗前维持900ng/ml左右,停用后,血药浓度下降,一般2- 5天下降至用药前水平,同时T细胞亚群开始恢复。至用药前水平或正常 水平。 不良反应:主要为首剂反应,主要症状为寒战与发热、头痛、震颤、腹泻、 胸痛、胸闷及血液变化引起的相关症状也较常见。首剂反应可出现致死性 肺水肿,发生在体液负荷显著过大的患者,这类患者治疗前应进行充分透 析,同时配备心肺复苏装置,在手剂48小时内保持监视。免疫抑制剂的临床应用目前,多器官联合移植的免疫治疗抑制方案与单独心脏移植、肺移植的免疫抑 制治疗方案相似,多采用CsA/FK506+MMF+激素三疗法,并且在早期加强 诱导治疗。一、围术期的免疫抑制强化治疗二、免疫维持治疗三、急性排斥反应的免疫抑制治疗四、CNI、皮质激素的减撤方案一、围术期的免疫抑制强化治疗1.术前用药,在器官移植术前1-2天给予免疫抑制剂。 剂量:口服CsA剂量为4-6mg/kg;FK506剂量为0.2mg/kg;MMF每日1-2g术前使用免疫抑制剂品种,剂量根据个人身体状况而定 CsA,FK506对肾及肝脏有毒性作用,肝肾功能损坏的患者慎用; MMF,Aza可产生骨髓移植作用,如果患者有严重的白细胞计数减 少,禁止使用。术前使用免疫制剂以中、小剂量为主。 2.术中用药,可以在器官移植手术过程中给予甲泼尼龙或 OKT3静脉给药以减少急性排斥反应发生3.术后用药(1)CsA 1)CsA的使用:剂量取决于患者术前的生理状态,一般为4-10mg/kg注:静脉途径要减少用药量并主意少尿、无尿等肾毒性反应发生; 本药可同时与MMF和(或)Aza、糖皮质激素和(或)生物免疫抑制剂联合使用, 加强免抑作用及减少CsA毒性反应。术后早期CsA血浓度维持在一个较高水平,减 量幅度要小;术后3个月根据需要浓度及毒性反应调整剂量。 2)CsA全血药浓度监测: 方法:高效液相色谱(HPLC)、高效毛细管电泳法(HPCE)、反射免疫法(RIA )、荧光偏振免疫法(FPIA)、受体结合法(RBA) 目标:一个月内维持200-350ng/ml,然后逐渐降低,术后3个月降至200- 250ng/ml(FPIA监测)(2)FK5061)使用:术后24小时开始使用,初始口服剂量是0.1-0.3mg/kg,分 两次服用或静脉连续输注0.05-0.1mg/kg。 2)监测:治疗浓度在5-20ng/ml之间,若联合使用术后一个月血药谷 浓度维持在15-20ng/ml,术后1-3月谷值维持在10-15ng/ml 3)药物相互作用:增加FK506血药浓度的药物有钙通道阻滞剂地尔 硫卓、维拉帕米等,抗真菌药克霉唑、氟康唑等,溴隐亭、西咪替 丁、环丙沙星、甲氧氯普胺以及大环内酯类抗生素克拉霉素、红霉素 等。减少药物浓度的药物有更昔洛韦、阿米洛利、螺内酯、氨苯喋等。(3)MMFMMF与其他免疫抑制剂联合使用,可降低CsA、FK506及糖皮质 激素的用量。在器官移植中MMF推荐剂量是1-2g,每日2次。移植术 后即开始使用,不能耐受口服药物患者,可在14天内静脉用药,应尽 早转换口服现MMF已经替代Aza,成为器官移植术后免疫抑制治疗一线用 药,也用于治疗难治性排斥使用MMF过程中应定期测定外周血白细胞计数,若出现中性粒细胞减少(绝对值1.3*109),须减药停药。(4)皮质激素临床常见有甲泼尼龙和泼尼松,前者用于术中及术后最初几天,静 脉给药,后者口服主要用于维持治疗术后1-3天,每日静注或静滴甲泼尼龙250-500mg,用量逐日递 减;该口服泼尼松,起始剂量1mg/k
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