第十章 重复给药Multiple Administration第一节 重复给药的血药浓度一、单室模型静脉注射(一）多剂量函数第一次静注时最大药量(X1)max 为(X1)max=X0如给药间隔时间为时，体内药量达到最低值（ X1)min , (X1)min=X0e-k第二次静注剂药，则药量迅即增高到(X2)max ,(X2)max =X0+(X1)min=X0+X0e-k=X0(1+e-k)按此类推得：(X3)max =X0+X0(e-k +e-2k) =X0(1+e-k+ e-2k)(X2)min = (X2)maxe-k=X0(1+e-k) e-k =X0(e-k +e-2k)(X3)min = X0(1+e-k+ e-2k)e-k=X0 (e-k +e-2k+ e-3k)第n次给药时：(Xn)max =X0(1+e-k+ e-2k+. . . +e-(n-1)k)(Xn)min = X0(e-k+ e-2k+. . . +e-(n-1)k+ e-nk )设上式中的r =1+e-k+ e-2k+. . . +e-(n-1)k式r乘以e-k得 ： r. e-k =e-k+ e-2k+. . . +e-(n-1)k e-nk上两式相减得：r-r e-k= 1- e-nklr称为多剂量函数（二）多剂量给药血药浓度与时间的关系l为第n次给药后，在这个时间间隔内血药浓度与时间的关系。等于单剂量静注给药时，血药浓度与时间 关系式乘以多剂量函数。l体内药量与时间的关系式例子l患者，男性，46岁，体重65kg，因细菌感染到 医院就医，医生建议每6h静脉注射某抗生素一 次，剂量为500mg。由说明书获知，该抗生素 具有单室模型特征，消除半衰期为4h，表观分 布容积为0.385Lkg-1。问： 1.以该方案给药的体内最高血药浓度和最低血药 浓度的比值是多少？ 2.第二次静脉注射后第三小时的血药浓度是多少 ？（三）稳态血药浓度由于所以，当n充分大，（四）稳态最大血药浓度和最小血药浓度例l某抗生素的消除半衰期为3h，表观分布容积相当于体重的20%。其治疗浓度范围为515ug/ml。当血药浓度高于20ug/ml时可观察到不良反应。设计合理的给药方案（多次静脉注射），使血 药浓度恰好保持在515ug/ml。坪幅 指稳态血药浓度波动的幅度。l可见，达稳态时体内药量波动范围等于给药剂量。(五）达坪分数fss (Fraction of steady state concentration)l达到稳态平均血药浓度某一分数为达坪分数fss。解出此为达坪分数所需要的时间。二、单室模型血管外给药1、多剂量血管外给药血药浓度与时间的关系l多剂量血管外给药稳态血药浓度与时间的关系 。等于单剂量血药浓度时间关系式的指数项乘以 多剂量函数。例题 氨苄青霉素胶囊的口服生物利用度F为0.5， 吸收半衰期t1/2(a)0.25h，消除半衰期t1/2为 1.2h，表观分布容积为0.154L/kg。临床治 疗时，一般成人（体重按65kg计算）每6h 口服0.5g，多次给药后，求：从开始给药的 第38h的血药浓度是多少？（二）稳态血药浓度所以v多剂量血管外给药稳态血药浓度与时间的关系 。（三）稳态最大血药浓度与达峰时将上式求一阶导数得此为血管外给药稳态时的达峰时间。而单剂量血管外给药达峰时间为将tmax表达式代入Css得稳态最大血药浓度 ：（四）稳态最小血药浓度当 时，即为四、双室模型重复给药（一）重复给药血药浓度与时间的关系1.静脉注射给药l单剂量l多剂量l即通过单剂量静脉给药C-t关系式中，每一含t指数项乘 以多剂量函数。2.血管外给药l单剂量l多剂量l即通过单剂量静脉给药C-t关系式中，每一含t 指数项乘以多剂量函数。(二）稳态血药浓度l静脉注射给药l血管外给药五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度第二节 平均稳态血药浓度 (Average Steady State Concentration)重复给药达到稳态以后，稳态血药浓度不是一个常数，在每个时间间隔内随时间变化，因此有必要从稳态血药浓度的起伏波动中找出一个特征性代表值，来反映重复给药后的血药浓度水平，即平均稳态血药浓度。l 定义与表达式指血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内（即 t=0内)，血药浓度曲线下的面积，除以时间间隔所得 的商值，即：注意： 不是 与 的算术平均值。一、静脉注射平均稳态血药浓度单剂量静脉注射给药，AUC等于多剂量静脉注射，达稳态后血药浓度时间 曲线下的面积AUC为：l单室模型药物，多剂量静注给药达稳态 后，一个周期内的AUC等于单剂量给药 的AUC。所以平均稳态血药浓度l可知，给药剂量和给药间隔是稳态血药浓度的决定因素。在临床给药方案设计时，可通过调节X0和来进行给药方案的设计。对上式进行变换得：平均稳态药量当 时， 和 分别为l因此，当给药间隔等于半衰期时，平均稳态药量 等于给药剂量的1.44倍。二、血管外给药平均稳态血药浓度多剂量血管外给药经积分得上式经变换得平均稳态药量二、双室模型平均稳态血药浓度一、静脉注射给药平均稳态血药浓度l双室模型多剂量静注平均稳态血药浓度二、血管外给药平均稳态血药浓度l双室模型多剂量血管外给药平均稳态血药浓度l由此可见，不论是但是还是双室模型，不 论是静脉注射还是血管外给药，均可用单 剂量给药后的AUC来估算平均稳态血药浓 度。第三节 重复给药体内药量的蓄积、血药浓度的波动一、重复给药体内药量的蓄积蓄积程度用蓄积系数来表示，用R来表示。可用以下几种方式进行计算。1.以 和 的比值表示l单室模型静注给药l单室血管外给药2.以 和 的比值表示l单室模型静注给药l单室血管外给药若ka远大于k，且值较大，则3.以 和 的比值表示l单室模型静注给药l所以，蓄积系数是表示药物在体内蓄积程度的重要参数，给药间隔越小，蓄积程度越大，半衰期越小，蓄积程度越大。二、重复给药血药浓度的波动程度1、波动百分数(PF)指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之 差与稳态最大血药浓度或稳态最小血药浓度比值 的百分数。2、波动度（DF）指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之 差与平均稳态血药浓度的百分数。l波动度是评价缓控释制剂质量的重要指标 之一，新药申报需提供该参数。l对于单室模型重复静脉注射给药通常通过调节来调整DF。三、首剂量与维持剂量首剂量称负荷剂量X0*(Loading dose)或称底药量。临床上常首先给以首剂量，然后按给药周期 给以维持剂量X0。由式n=-3.32t1/2lg(1-fss)可知，当药物半衰期很长时，血药浓度达到稳态时需要很长时间。首剂量的算法1.单室模型静脉注射首剂量（X0*）的求算第一次静脉注射X0*，经过一个周期血药浓度C1*等于稳态最小有效浓度Cminss。即l静注时，负荷剂量X0*等于维持剂量X0与蓄积因子的乘积。当t12时当给药周期等于该药物的半衰期时，负荷剂量是 维持剂量的2倍。2、血管外给药负荷剂量的求算给首剂量X0*，经过一给药周期后，血药浓度C1*为：因为稳态最低血药浓度为 ：假设即简化得同样，当t12时l血管外给药负荷剂量等于维持剂量和蓄积因子的乘积。1.负荷剂量X0*等于维持剂量X0与积蓄因子的 乘积，静推、血管外给药，二室模型均是如 此。总之2.当t12时