抗菌药物合理使用 -基层卫生人员培训讲课三峡大学第一临床医学院宜昌市中心人民医院刘荣辉抗菌药物o 是指治疗细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的药物，不包括治疗结核病、寄生虫病和各种病毒所致感染性疾病的药物以及具有抗菌作用的中药制剂 抗菌药物临床应用管理办法，2012合理使用抗菌药物的意义o 提高预防治疗效果o 减少药品不良反应o 减少抗菌药物附加损害 抗菌药物临床应用指导原则，2004抗菌药物合理使用的评价标准o 有无指征应用 预防用药指征、治疗用药指征o 应用是否合理 品种、剂量、途径、次数、疗程 抗菌药物临床应用指导原则，2004抗菌药物治疗性应用四项基本原则1. 是否为细菌性感染？2. 可能的病原菌？3. 药效学及药代动力学？4. 患者情况？抗菌药物临床应用指导原则，2004第一项基本原则：是否为细菌性感染？o 根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者，均无指征应用抗菌药物第一项基本原则：是否为细菌性感染？o 发热 感染性发热 各种病原体如病毒、细菌、支原体、立克次体、螺旋体、真菌、寄生虫等引起的不论是急性、亚急性或慢性，局部或全身感染，均可出现发热第一项基本原则：是否为细菌性感染？o 非感染性发热 无菌性坏死物质的吸收 机械性、物理性或化学性损害，如大手术后组织损伤、内出血、大血肿、大面积烧伤等 血管栓塞或血栓形成引起的心肌、肺、脾等内脏梗死或肢体坏死 组织坏死与细菌破坏如癌、白血病、淋巴瘤、溶血反应等第一项基本原则：是否为细菌性感染？o 非感染性发热 抗原-抗体反应：如风湿热、血清病、药物热、结缔组织病等 内分泌代谢障碍：如甲亢、重度脱水等 皮肤散热减少：如广泛性皮炎、鱼鳞癣以及慢性心衰等。一般为低热第一项基本原则：是否为细菌性感染？o 非感染性发热 体温调节中枢失常-高热无汗 物理性：中暑 化学性：重度安眠药中毒 机械性：如脑出血、脑震荡、颅骨骨折等 自主神经功能紊乱 感染后低热：感染已愈但体温调节功能仍未恢复， 但需要与潜在感染灶或其他新的感染区别第一项基本原则：是否为细菌性感染？o 咳嗽 急性咳嗽8周 上气道咳嗽综合征、咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞 性支气管炎、胃食道反流性咳嗽等第一项基本原则：是否为细菌性感染？o 咳嗽 慢性咳嗽病因较多，根据胸部X线检查分2类 有明确病变者，如肺炎、肺结核、支气管肺癌等 无明显异常，以咳嗽为主或惟一症状者，即通常所说的不明原因慢性咳嗽（简称慢性咳嗽） 易被误诊为“慢性支气管炎”或“支气管炎”，大量使用抗菌药物治疗而无效，或者因诊断不清反复进行各种检查，增加患者的痛苦和经济负担咳嗽的诊断与治疗指南（2009版） 第一项基本原则：是否为细菌性感染？o 咳痰 粘液性 浆液性 粘液脓性 脓性 血性第一项基本原则：是否为细菌性感染？o 白细胞计数 增多：10109/L 急性感染或炎症 广泛的组织损伤或坏死、急性溶血、急性失血、急 性中毒、恶性肿瘤 减少：4109/L 感染性疾病 血液系统疾病、物理化学因素、脾功能亢进 第一项基本原则：是否为细菌性感染？o 小便常规 5个/高倍镜下， 10个/高倍镜下， 15个/高倍镜下， 20个/高倍镜下，第二项基本原则：可能的病原菌？o 急性气管支气管炎（急性支气管炎） 可能病原菌：常为病毒，少部分为肺炎支原体或衣 原体 首选药物：一般无抗菌药物应用指征 次选药物：阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素o 说明：咳嗽约持续2周，如仅有脓性痰，则不是抗 菌药治疗的指征，如有发热或寒战，需作胸片、血 常规检查中国国家处方集，2010第二项基本原则：可能的病原菌？o 慢性支气管炎急性加重 多数为吸烟的慢性阻塞性肺疾病患者 可能病原菌：病毒20%50%，其他为肺炎衣原体、肺炎支原体、肺炎链球菌、流感杆菌、卡他莫拉菌，与吸烟及空气污染有关 首选药物：阿莫西林克拉维酸、头孢呋辛，加(或不加)阿奇霉素或克拉霉素 次选药物：左氧氟沙星、或莫西沙星中国国家处方集，2010第二项基本原则：可能的病原菌？o 社区获得性肺炎-青壮年，无基础疾病者 可能病原菌：肺炎链球菌、肺炎支原体、流感杆菌、肺炎衣原体等 首选药物：青霉素、阿莫西林、头孢唑林、头孢呋辛酯，加(或不加)阿奇霉素或克拉霉素 次选药物：多西环素、左氧氟沙星、莫西沙星o 说明：我国肺炎链球菌对大环内酯类耐药率高，故不宜 单独应用大环内酯类，但对非典型病原菌仍有疗效 中国国家处方集，2010第二项基本原则：可能的病原菌？o 社区获得性肺炎-老年人或有基础疾病者 可能病原菌：肺炎链球菌、流感杆菌，需氧革兰阴性杆菌，金葡菌，卡他莫拉菌等 首选药物：头孢呋辛、阿莫西林克拉维酸、氨苄西林舒巴坦，加(或不加)阿奇霉素或克拉霉素(剂量同轻壮年者) 次选药物：左氧氟沙星、莫西沙星中国国家处方集，2010第二项基本原则：可能的病原菌？o 社区获得性肺炎-需住院、但不需住ICU的患者 可能病原菌：肺炎链球菌、流感杆菌，包括厌氧菌的混合感染，需氧革兰阴性杆菌，金葡菌，肺炎支原体，肺炎衣原体等 首选药物：头孢呋辛、阿莫西林克拉维酸、氨苄西林舒巴坦，加大环内酯类或莫西沙星。剂量均同青壮年者。 次选药物：头孢曲松、头孢噻肟，加大环内酯类第二项基本原则：可能的病原菌？o 胃肠炎及其药物治疗 可能病原菌：志贺菌属、沙门菌属，空肠弯曲菌、 大肠埃希菌、病毒、寄生虫 首选药物：非感染性腹泻：单纯补液治疗，无使用 抗菌药物的指征，多数为自限性。感染性腹泻：成 人，左氧氟沙星、环丙沙星 次选药物：复方磺胺甲噁唑片、黄连素、氨苄西林 。重症可用头孢曲松、头孢噻肟第二项基本原则：可能的病原菌？o 副溶血弧菌(食物中毒) 首选药物：轻症可以自愈，重症用左氧氟沙星、多西环素、头孢曲松 次选药物：多西环素、双剂量的复方磺胺甲噁唑片或喹诺酮类药物(多西环素首剂加倍)第二项基本原则：可能的病原菌？o 急性肾盂肾炎及其药物治疗 可能病原菌：大肠埃希菌或其他肠杆菌科 首选药物：阿莫西林克拉维酸、氨苄西林舒巴坦 次选药物：头孢唑林、头孢呋辛、环丙沙星、左氧氟沙星o 说明：国内大肠埃希菌对氟喹诺酮类耐药率高，尽量少用，最好有药敏结果第二项基本原则：可能的病原菌？o 下尿路感染及其药物治疗 可能病原菌：大肠埃希菌或其他肠杆菌科，肠球菌 首选药物：阿莫西林克拉维酸、氨苄西林舒巴坦 次选药物：头孢唑林、头孢呋辛、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢氨苄、头孢拉定、头孢克洛第三项基本原则：药效学？药代动力学？o 药效学(pharmacodynamics, PD) 抗菌谱和抗菌活性 MIC、MBCo 药代动力学(pharmacokinetics, PK) 吸收、分布、代谢、排出药代动力学o 脑脊液/血药浓度比率 50%：甲硝唑、氟康唑 5%50%：磺胺甲恶唑、哌拉西林、青霉 素、头孢曲松、头孢呋辛、左氧氟沙星、环丙 沙星、氨基苷类 5%：苯唑西林、头孢唑琳 脑脊液浓度甚微或不能测得者：克林霉素、红 霉素、阿奇霉素药代动力学-分布o 骨组织 克林霉素、磷霉素、氟喹诺酮类o 前列腺 氟喹诺酮类、红霉素、SMZ药代动力学-分布o 胆汁/血药浓度比值 红霉素8-25、头孢哌酮8-12、头孢曲松10、头孢吡肟5、哌拉西林1-15、美洛西林1-10、氨苄西林1-2、环丙沙星2、左氧氟沙星1-2、克林霉素2.5-3、甲硝唑1 青霉素0.2、苯唑西林0.2-0.4、头孢唑琳0.7、氨曲南0.6、亚胺培南0.04药代动力学-分布o 胎盘屏障 50%-100%：氟喹诺酮类、磺胺药、呋喃妥 因 30%-50%：庆大、青霉素、氨苄西林、克林 霉素 10%-30%：阿米卡星、苯唑西林、头孢曲松 、红霉素 10%：头孢噻吩、头孢拉定PK/PD特性o 浓度依赖性 药物浓度愈高，杀菌活性愈强，均有较长PAE 抗生素后效应post antibiotic effect,PAE 指抗菌药物作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间即为PAE Cmax/MIC、AUC24/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑PK/PD特性o 时间依赖性 药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常 在药物浓度达到细菌MIC的45倍时，杀菌速 率达饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌 活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物 浓度超过细菌MIC时间的长短有关，血或组织 内药物浓度低于MIC值时，细菌可迅速重新生 长繁殖PK/PD特性o 时间依赖性(无明显PAE) TMIC -内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南） 大环内酯类的大部分品种、克林霉素、利奈唑胺等PK/PD特性o 时间依赖性(有明显的PAE) AUC24/MIC 阿奇霉素、四环素类、万古霉素等糖肽类，链阳菌素类如奎奴普丁/达福普汀、氟康唑PK/PD特性第四项基本原则：患者情况？o 根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况等 给药品种：根据病原菌种类及药敏结果选药 给药剂量 给药途径 给药次数 给药疗程 联合给药 第四项基本原则：患者情况？o 给药剂量 治疗重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等 ）和抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢 神经系统感染等），抗菌药物剂量宜较大（治 疗剂量范围高限） 治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药 浓度远高于血药浓度，则可应用较小剂量（治 疗剂量范围低限）防突变浓度（MPC）最低抑菌浓度（MIC）血清或组织血药浓度 MPC 疗效佳，无突变MSW MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变药时曲线突变选择窗 MSWMSW和临床疗效的关系MSW和临床疗效的关系血药浓度细菌临床疗效血药浓度MPC可限制突变耐药株的产生临床疗效好血药浓度在MSW范围内敏感株受抑制，但突变耐药株易繁殖临床可能有疗效血药浓度3h6.1%*1.3%1.3% *与其它两组相比，p1500ml)，可手术中给予第2剂第四项基本原则：药物选择及给药方法o 给药方法 静脉给药（静脉滴注、静脉注射），100ml的NS或GNS，30min滴完 克林霉素、万古霉素、喹诺酮类 肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血和组织的药物浓度，不宜采用第四项基本原则：药物选择及给药方法o 给药方法 有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时， 总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48 小时 手术时间较短(10亿美元ideamedicine10 -12 yearsBasic researchPre-clinical and clinical developmentPhase IPhase IIPhase III015510Pre-clinical Pre-clinical pharmacologypharmacologyPre-clinical Pre-clinical safetysafetyTesting and optimizing Testing and optimizing substancessubstances1 - 2 products Clinical pharmacologyClinical pharmacology and safetyand safety100 research projects耐药菌产生周期2年