生殖内分泌基础生殖内分泌基础与临床问题谈与临床问题谈庄广伦中山大学附属第一医院生殖中心2010年6月 兰州 西北生殖医学论坛卵泡发育调节卵泡发育调节 内分泌的概念 下丘脑垂体卵巢轴的调控 卵泡的生成与调控 从募集到主导卵泡生成 卵泡发育的刺激因子与抑制因子 两细胞两促性腺激素对卵泡发育与激素生 成 Gn峰平抑因子的意义生殖周期调节生殖周期调节下丘脑-垂体-卵巢轴调节轴外（局部）调节旁分泌 自分泌 内分泌 Paracrine 旁分泌Autocrine 自分泌内分泌（远距分泌） EndocrineovaryLHFSHPituitaryE2、P (-)IInhibin (-)HypothalamusGnRHovaryLHFSHPituitaryE2、P (-)IInhibin (-)HypothalamusGnRHGCGnRH GnRHInhibin A 黄体期抑制FSHInhibin B卵泡期抑制FSHE2+P部分抑制FSH，完全抑制LHE2对FSH抑制明显，对LH不明显P抑制LH作用较强AMHBaxWT1GDF(b)Bcl-2 IGF A (+)(-)轴内外调节GC/TCE2LH14 dayGnRH 脉冲下丘脑E2E2的正反馈激发的正反馈激发LHLH峰峰E2LH14 dayGnRH 脉冲下丘脑E2E2的正反馈激发的正反馈激发LHLH峰峰GnSAF无排卵、闭经正常脉冲（6090min）受体上调频率加速120天14天始基卵泡窦卵泡初始卵泡初级卵泡卵泡闭锁选择主导排卵前卵泡排卵第一次募集第二次募集?71天120天14天始基卵泡窦卵泡初始卵泡初级卵泡卵泡闭锁选择主导排卵前卵泡排卵第一次募集第二次募集旁调节控制内分泌控制卵泡发育平衡卵泡发育平衡 ? ?抑制因子刺激因子刺激因子闭经，慢性无排卵自然排卵Gn 超排卵 ,多卵泡发育CC 诱导排卵,单个或少量卵泡刺激因子刺激因子FSH, LH, EstrogenFSH, LH, Estrogen Androgen (Low level)Androgen (Low level) InsulinInsulinIGFs, KGF, EGF, PAPP-A Activin, TGF-, GDF-9 BMPs, KL, MIS, VEGF bFGF, LIF 抑制因子抑制因子Androgen (High Androgen (High level)level) LH (High level)LH (High level) Insulin (High level) Insulin (High level) IGFBP, AMH, TNF Inhibitors (High level)激素激素 生长因子 激素与生长因子对卵泡激素与生长因子对卵泡 发育调节发育调节Capillary networkOvarian arteryOvarian veinsTheca internal cellsGranulosa cellsFollicular fluidLHFSHA+TA+TE2E2LH receptorFSH receptor两促性腺激素 两细胞学说Basement membraneFSH Initiates Preovulatory Follicular GrowthFSHFollicular growth is dependent on FSH only after the stage of early antral follicle生殖激素测定的提示生殖激素测定的提示 FSH 44 IU/L LH 32 IU/L E25 pg/mL FSH 0.5 IU/L LH 1 IU/L E2 10 pg/mL FSH 6 IU/L LH 5 IU/L E2 50 pg/mL PRL 152 ng/mL FSH 4 IU/L LH 13 IU/L E2 80 pg/mL T 1.6ng/mL 垂体兴奋试验的意义垂体兴奋试验的意义015 30 60 ? GnRH 100g min？ LH垂体兴奋试验的提示垂体兴奋试验的提示015 309060minLH015 309060minLH迟缓反应绝经期垂体病变正常垂体反应无论病变在下丘脑或垂体，随着闭经时 间延长，其反应敏感性下降，表现为低或 延迟反应，这与垂体GnRH受体的多寡、Gn 的合成、储备及释放能力有关，经过治疗 后将会有所改善。延迟反应往往见于使用 多周期GnRHa降调节、长期服用口服避孕药 或闭经期长的患者。如何鉴别下丘脑及垂体疾患？ 患者30岁，去年分娩因前置胎盘大出血，胎儿死 亡，术后闭经，使用人工周期可来月经，要求生 育，选用哪种治疗有效？(CC, GnRH脉冲, HRT, FSH,HMG,HCG)并说明理由。 患者28岁，原发不孕5年，半年前腹腔镜手术切 除一侧卵巢巧克力囊肿及双侧积水输卵管，并行 广泛内异病灶清除，随后应用4个月长效GnRHa ，目前无不适症状，要求IVF助孕，FSH 1.5 IU/L, LH 0.5 IU/L, 选用哪种治疗有效？(CC, GnRH脉冲, HRT, FSH,HMG,HCG)并说明理由。下丘脑 垂体 卵巢 子宫GnRH-pulsatile Clomiphene CitrateFSH LH hCGHRT病变在垂体， 不能通过垂体诱发排卵 卵巢早衰（卵巢早衰（POFPOF） 雌激素替代治疗雌激素替代治疗 的不足的不足卵巢早衰（卵巢早衰（POFPOF）的雌激素替代疗法）的雌激素替代疗法 ，FSHFSH水平可以下降，为什么？水平可以下降，为什么？ 为什么总是下降不到正常为什么总是下降不到正常FSHFSH水平？水平？FSH 给药前 给药后 正 常 ovaryFSHLHPituitary反馈失调ovaryLHFSHPituitary正常反馈E2IInhibinPCO PCO排卵障碍是排卵障碍是 卵泡募集亢进与卵泡募集亢进与 选择受阻选择受阻激素血症Hyperandrogenism 高雄素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism 高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高雄性激素血症Hyperandrogenism高Follicle development in PCOS Hyperplasia and dysfunctional selectionHyperplasia and dysfunctional selection 卵泡早期增生、选择障碍卵泡早期增生、选择障碍、缺乏主导卵泡发育、缺乏主导卵泡发育Stock of primordial follicles(35um)卵泡池Pool depletion卵泡池衰减Pool exhaustion卵泡池耗竭Atresia/apoptosis闭锁/凋亡？Primary follicles (50um)Secondary follicles (180um)Antral follicles (2-5mm) GDFIGF+FSHLH FSHBCL2E2浅谈浅谈近近4040岁女性月岁女性月 经周期缩短经周期缩短与与 超排卵周期卵泡超排卵周期卵泡 发育不均一机理发育不均一机理E2IhibinBFSHp4IhibinAFSH THRESHOLDLuteo-follicular transition黄体期卵泡期过渡Luteal phaseFollicular phase+ LH responsivemature-LH responsiveatresiaFSHLHP4FSH E2FSH 高龄的妇女前一个黄体期和早卵泡期FSH的升高。超 声和激素检查发现，高龄妇女的卵泡在前一个黄体期 提前生长和被选择成为优势卵泡。 van Zonneveld P et al, Hum Reprod. 2003黄体期过渡阶段撤退孕激素， 导致GnRH分泌频率的增加， 促使FSH升高，提前卵泡募集 。McCartney et al. 2002GnRH卵泡募集与选择FSHFSHProgynovaOCPGnRH-ant抑制黄体期抑制黄体期FSHFSH提前上升提前上升高龄有排卵妇女，卵泡期短是因为优势卵泡的选择提早。Klein NA et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002卵泡募集与选择为何？为何？超排卵方案出现早熟超排卵方案出现早熟LHLH峰峰应用应用HCGHCG或或GnRHGnRH诱发排卵诱发排卵OPUD1014mmE2早发LH峰GnSAFGnRH 脉冲下丘脑PREMATURE LH SURGEE2LHGonadotrophin Surge attenuating factorGnRHHypothalamusLH峰及早发LH峰产生机制LH分泌调控： 脉冲式分泌，受GnRH、E、 P和Inhibin的综合调控FSH