CINV防治的现状张 力 M.D. Sun Yat-Sen University Cancer Center主要内容 CINV治疗的进展 常见化疗方案CINV的发生率 CINV的发病机理 CINV防治的临床数据-HEC、MEC 国内外肿瘤患者止吐药应用指南及治疗推荐 临床医生预期 vs. 患者实际经历 止吐指南的依从性 讨论：如何提高CINV的控制率2参与呕吐的神经递质1呕吐反射5-羟色胺P物质阿片类多巴胺组胺乙酰胆碱1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.3止吐药物的研发历史5-HT3=5羟色胺受体类型3; NK1=神经激肽 1.吩噻嗪类 (多巴胺)地塞米松 大剂量胃复安 联合疗法 预测变量确定首个5-HT3受体拮抗剂 进一步了解延迟性呕吐 地塞米松和5-HT3受体拮抗剂联合疗法首个NK1受体拮抗剂(P物质拮抗剂)1960s1970s1980s1990s2000s 4阿瑞匹坦CINV治疗的进展-阿瑞匹坦519785-天无呕吐:1998无有效止吐药 5-HT3 + 地塞米松 5-HT3 +地塞米松+ 阿瑞匹坦20081.Hesketh Support Care Cancer 2011, 2. Di Renzo Support Care Cancer 2010, 3.Gralla ESMO 2009, 4.Warr J Clin Oncol 2005, 5.Warr Eur J Cancer 2005 顺铂 “AC” 化疗0%10%50%55%70%75%100%75%50%25%20% 20% 在以顺铂为基础的化疗和“AC” (蒽环类+ 环磷酰胺)中，添加阿瑞匹坦均可 使总体止吐疗效再提高 20%常见高度致吐化疗方案中CINV的发生率 癌症类型/ 化疗方案临床试验中报告的CINV比例% ，按级别级别1级别2级别3级别4所有级别乳腺癌蒽环类+环磷酰胺 (AC)1恶心: 43 呕吐: 2132 167 51 182 42卵巢癌顺铂+紫杉醇2NV: 344017-91腹腔顺铂3NV: 8282肺癌顺铂+培美曲塞458226-NV: 86NV=恶心 和 呕吐.1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Piccart MJ et al. Int J Gynecol Cancer. 2003;13(suppl 2):196203. 4. Manegold C et al. Ann Oncol. 2000;11:435-4406常见中度致吐化疗方案中CINV的发生率癌症类型/ 化疗方案临床试验中报告的CINV比例% ，按级别级别1级别2级别3级别4所有级别乳腺癌多西紫杉醇+环磷酰胺 (TC)1恶心: 38 呕吐: 913 52 11 153 14卵巢癌卡铂+紫杉醇2NV: 331214-59肺癌卡铂+紫杉醇3NV: 24258259大肠癌FOLFOX64恶心: 39 呕吐: 2225 173 30 067 40FOLFIRI4恶心: 29 呕吐: 1730 2313 80 272 50NV=恶心和呕吐; FOLFOX6=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂; FOLFIRI=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康。 .1. Jones SE et al. J Clin Oncol. 2006;24:53815387. 2. Neijt JP et al. J Clin Oncol. 2000;18(17):30843092. 3. Bradley JD et al. J Clin Oncol. 2005;23:34803487. 4. Tournigand C et al. J Clin Oncol. 2004;22:229237.7CINV的机理及主要的神经递质CINV主要由5-HT3和P物质介导12 条关键路径，2种关键神经递质1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39:10741080. Illustration by Kirk Moldoff.中枢路径 由P物质激活 主要由在脑部高度集 中的NK1受体介导 由5-羟色胺刺激 由主要位于肠道的5- HT3受体介导外周路径9NK-1受体拮抗剂 （阿瑞匹坦）5-HT3受体拮抗剂CINV:各时间段不同神经递质的参与1急性 (第1天)延迟性 (第25天)主要为5-羟色胺依赖机制：外周主要为P物质依赖机制：中枢1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080.081224120顺铂给药后时间（小时） 102种关键的神经递质: 作用时相互不关联11a 基于高剂量顺铂 (120 mg/m2)给药 后的时相和呕吐严重程度的曲线.1.Tavorath R, Hesketh PJ. Drugs. 1996;52(5):639648. 2.Reprinted with Permission from Martin et al. Oncology 1996; 53(suppl 1): 26-31.顺铂为 双峰曲线经允许转 自Tavorath R, Hesketh PJ. Drugs. 1996;52(5):639648. 急性期延迟期 最强最弱呕 吐 强 度012345 时间(天)5-HT3 41:1278-1285.HECHEC临临临临床数据床数据14顺铂化疗患者中阿瑞匹坦试验设计 (HEC 研究)1 随机、平行、多中心、双盲、安慰剂对照试验 实体瘤患者 (例如， 呼吸系统、泌尿生殖与消化系统)，未接受过顺铂接受包括顺铂 70 mg/m2化疗方案的所有患者 (n=1,099)阿瑞匹坦方案(n=547) (阿瑞匹坦+5-HT3 受体拮抗剂+皮质类固醇)阳性对照方案(n=552) (5-HT3 受体拮抗剂+皮质类固醇)1. Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.阿瑞匹坦方案 (n=547)阿瑞匹坦 125 mg PO阿瑞匹坦 80 mg PO qd 昂丹司琼氢氯化物 32 mg IV 地塞米松 12 mg PO地塞米松 8 mg PO qd阳性对照方案 (n=552)安慰剂昂丹司琼氢氯化物 32 mg IV 地塞米松 20 mg PO地塞米松 8 mg PO bid 第1天第2天第3天第4天15有效性：第一疗程的完全缓解a (HEC研究)1=20% (P0.001)a无呕吐，且未使用救助药物。 1. Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.=21% (P0.001)=13% (P0.001)MEC临床数据16阿瑞匹坦预防乳腺癌患者在中度致吐性化疗后阿瑞匹坦预防乳腺癌患者在中度致吐性化疗后 出现化疗所致恶心和呕吐的有效性与耐受性出现化疗所致恶心和呕吐的有效性与耐受性Warr DG, Hesketh PJ, Gralla R, et al. J Clin Oncol. 2005;23:2822-2830.NCCN及ASCO止吐指南中，已把AC方案的致吐性列为HEC17AC化疗患者中的临床试验 (MEC研究)1 随机、平行、多中心、双盲研究 目的：评价阿瑞匹坦在经AC化疗的女性乳腺癌中的有效性和耐受性。AC=蒽环类抗生素 + 环磷酰胺; MEC=中度致吐性化疗. 1.Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.所有患者均接受包括单用环磷酰胺或与多柔比星或表柔比星联用的化疗方案 (n=866)阿瑞匹坦方案(n=438) (阿瑞匹坦+5-HT3 受体拮抗剂+皮质类固醇)阳性对照方案(n=428) (5-HT3 受体拮抗剂+皮质类固醇)阿瑞匹坦方案 (n=438)阿瑞匹坦 125 mg PO阿瑞匹坦 80 mg PO qd 昂丹司琼 8 mg PO bid地塞米松 12 mg PO阳性对照方案 (n=428)昂丹司琼 8 mg PO bid昂丹司琼 8 mg PO bid 地塞米松 20 mg PO第1天第2天第3天18有效性：第1疗程完全缓解 1=9% (P=0.015)MEC=中度致吐性化疗. 1. Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:28222830.=7% (P=0.034)完全缓解(无呕吐，未使用3救助药物)=6% (P=0.064)MEC临床数据19帕洛诺司琼联合帕洛诺司琼联合1 1天地塞米松对比天地塞米松对比3 3天地塞米松天地塞米松 预防中度致吐性化疗方案所预防中度致吐性化疗方案所致恶心和呕吐：致恶心和呕吐：1 1项随机、多中心、项随机、多中心、期临床研究期临床研究Celio L, Frustaci S, Denaro A, et al. Support Care Cancer (2011) 19:12171225.20中度致吐性化疗患者中的临床试验 (MEC研究)1 III期、随机、开放、平行、阳性对照、多中心、非劣效性研究 目的：评价帕洛诺司琼+地塞米松（化疗前d1给药）预防急性和延迟性CINV的疗效1. Celio L, et al. Support Care Cancer (2011) 19:12171225.所有患者在化疗前d1均接受帕洛诺司琼+地塞米松治疗 (n=332)帕洛诺司琼+d1地塞米松方案(n=166)帕洛诺司琼+d13地塞米松(n=166)帕洛诺司琼+d1地塞 米松方案(n=166)帕洛诺司琼 0.25 mg 静脉团注 地塞米松 8 mg 静注帕洛诺司琼+d13 地塞米松(n=166)帕洛诺司琼 0.25 mg 静脉团注 地塞米松 8 mg 静注地塞米松 8 mg 静注化疗前第1天化疗前第2天化疗前第3天21有效性：完全缓解 1=4% (P未检验)MEC=中度致吐性化疗. 1. Celio L, et al. Support Care Cancer (2011) 19:12171225.=4% (P=0.262)无论在急性期还是在延迟期，两组方案的完全缓解率(无呕吐，未使用救 助药物)均无显著差异=9% (P=0.116)22结论结论 1 11. Celio L, et al. Support Care Cancer (2011) 19:12171225. 常规MEC方案化疗前第1天给予帕洛诺司琼+地塞米松方 案治疗可有效预防急性和延迟性CINV，其有效性不逊于 帕洛诺司琼（化疗前第1天给药）+地塞米松（化疗前第 13给药）方案。 计划外的亚组分析显示，非AC化疗患者（占整个研究人 群的65%）化疗前第1天给予帕洛诺司琼+地塞米松方案 治疗也可有效预防急性和延迟性CINV。肿瘤患者止吐药应用指南国内外肿瘤患者止吐药应用指南u 中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南 u 2011 年美国临床肿瘤学会（ASCO）肿瘤患者止 吐药应用指南 u 2012 年国家综合癌症网络（NCCN）肿瘤患者止 吐药应用指南 u 2011年癌症支持治疗多国协会/欧洲医学肿瘤学 会（MASCC/ESMO）止吐指南 u 肿瘤护理学会（ONS）止吐指南24基于化疗方案致吐风险的止吐预防给药建议25指南高致性吐化疗疗（HEC） 中致性吐化疗疗（MEC） 急性期延迟迟期急性期延迟迟期NCCN 2012 1阿瑞匹坦或福沙匹坦+地塞 米松+5HT3受体拮抗剂( 劳拉西泮,H2受体阻滞药,