中药质量标准研究山东大学药学院生药学研究所向兰一 . 质量标准的定义药品标准是国家对药品质量及检验方法所做的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据。“金银花”和“山银花”争议二.质量标准制定的原则1.从人民健康安全出发，必须坚持质量第一的原则。3.体现“技术先进”：对标准中各项限度的制定，即要 结合国内实际，又要考虑国外的先进水平，对检测方法的 选择应根据“准确、灵敏、简便、快速”的原则，与国际先 进水平接轨，努力将我国的药品质量提高到一 个新的水 平。 2.体现“安全有效”；要从生产、流通、使用、储藏等 各个环节了解影响药品标准的因素，有针对性的规定检 测项目，切实加强药品内在质量控制。 4.体现“经济合理”：强调检测方法的适用性。三.质量标准的分类1.法定标准（1）国家标准（药典，部颁标准）（2）地方标准2.企业标准四.质量标准的特性1.权威性2.科学性3.进展性五.中药质量标准研究的复杂性品种产地采收期加工炮制储藏（一）中药材质量影响因素的复杂性例1. 大黄鸡爪大黄 （Rheum tanguticum Maxim.ex Regel） 掌叶大黄 （Rheum palmatum L.） 药用大黄 （ Rheum officinale Baill. ）掌叶大黄 药用大黄 鸡爪大黄 HPLC指纹图谱例2 石榴叶鞣花酸品种和采收期对石榴叶鞣花酸含量的影响炮制时间对石榴叶鞣花酸含量的影响（二）中药复方配伍的复杂性药效物质基础，含量测定，炮制机理，配伍机理（三）中药基础研究工作比较薄弱例3 马齿苋现代药物与临床, 2014, 29(7):745-748.Phytochemistry, 2005, 66(21): 2595-2601. Rapid Communication Mass Spectrom, 2008, 22: 1415-1422.Phytotherapy Research, 2009, 23(7):1032-1035. European Journal of Organic Chemistry, 2010, 21: 3975-3984. Helvetica Chimica Acta, 2011, 94: 497-501.J. Chin. Pharm. Sci.,2014,23(8):533-542（四）中药新药质量标准研究的复杂性（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。 （2）新发现的药材及其制剂。 （3）新的中药材代用品。 （4）药材新的药用部位及其制剂。 （5）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂 。 （6）未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 （7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 （8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 （9）已有国家标准的中药、天然药物。 1. 中药新药分类方法的多样性中药材质量标准中药饮片（炮制）质量标准中药提取物（有效部位）质量标准制剂质量标准中药新药五类药2. 中药新药质量标准研究内容的多样性六. 中药质量标准设计原则1.制剂用原料研究与质量控制同步2.制备工艺研究与质量控制同步（一）同步进行原则1.原料的代表性2.质量标准所制定的指标要有代表性3.质量标准具有可控性4.质量标准所采用的对照物要有可靠性（二）样品要有代表性1.设立对照2.对照的等量性（取样量，制备条件一致）（三）对照实验原则1.研究过程中质量控制内容要有良好的重复性2.生产过程中质量控制内容要有良好的重复性（四）重复性原则七.制定中药新药质量标准的前提1.处方固定2.原料稳定3.制备工艺稳定八.中药新药质量标准研究的内容及技术要求1. 原料药材质量标准草案及起草说明2.原料半成品（有效部位或有效部位群）质量标准草案及起草说明3.原料成品（中药制剂）的质量标准草案及起草说明(一）中药五类新药国家标准1.原料药材质量标准草案及起草说明地方标准无标准名称 ，来源 ， 性状，鉴别，检查，浸出物测定，含量测定，炮制，功能主治，用法用量，注意事项， 贮藏。蒲公英药材质量标准 蒲公英 Pugongying HERBA TARAXACI本品为菊科植物蒲公英Taraxacum mongolicum Hand. Mazz.、碱地蒲公英Taraxacum sinicum kitag. 或同属数种植物的干燥全草。春至秋季花初开时采挖，除去杂质，洗净，晒干 。【性状】本品呈皱缩卷曲的团块。根呈圆锥状，多弯曲，长37cm；表面棕褐色，抽皱 ；根头部有棕褐色或黄白色的茸毛，有的已脱落。叶基生，多皱缩破碎，完整叶片呈倒披针 形，绿褐色或暗灰色，先端尖或钝，边缘浅裂或羽状分裂，基部渐狭，下延呈柄状，下表面 主脉明显。花茎1至数条，每条顶生头状花序，总苞片多层，内面一层较长，花冠黄褐色或 淡黄白色。有的可见多数具白色冠毛的长椭圆形瘦果，气微，味微苦。【鉴别】 （1）本品叶表面观：上下表皮细胞垂周壁波状弯曲，表面角质纹理明显或稀疏 可见。上下表皮均有非腺毛，39细胞，直径1734m，顶端细胞甚长，皱缩呈鞭状或脱 落。下表皮气孔较多，不定式或不等式，副卫细胞36个，叶肉细胞含细小草酸钙结晶。叶 脉旁可见乳汁管。根横切面：木栓细胞数列，棕色。韧皮部宽广，乳管群断续排列成数轮。 形成层成环。木质部较小，射线不明显；导管较大，散列。薄壁细胞含菊糖。（2）取蒲公英粉末（过40目筛）1g，置于25ml锥形瓶内，加入10ml 甲醇溶液超声提取30 分钟，取出滤过，挥干滤液后，加水10ml溶解，滤过，滤液用醋酸乙酯提取（10ml2）， 提取液合并，回收醋酸乙酯，残渣加甲醇溶解，并定容至2ml量瓶中，作为供试品溶液。另 取绿原酸、咖啡酸对照品，加甲醇制成每1ml含绿原酸、咖啡酸各1mg的溶液，作为对照品 溶液。吸取供试品溶液5l，吸取对照品溶液2l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸丁 酯：甲酸：水 (7：2.5：2.5)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，在紫外灯下（365nm ）下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。【含量测定】照高效液相色谱法（附录 D）测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；甲醇磷酸盐缓冲液（PH 4.2）（23:77）为流动相；检测波长323nm。理论塔板数按绿原酸峰计算应不低于3500。对照品溶液的制备 精密称取在110干燥至恒重的绿原酸对照品1mg于2ml量瓶、咖啡酸对 照品1.5mg于50ml量瓶中，加甲醇溶解并定溶至刻度，摇匀，即得（每1ml中含绿原酸0.5mg 、咖啡酸0.03mg）。供试品溶液的制备 取本品粗粉1g同时另取本品粉末测定水份（附录H一法）精密称 定，置50ml具塞锥形瓶中，加入含5%甲酸的甲醇溶液10ml，精密称定，超声提取30分钟，补 充5%甲酸的甲醇溶液至原重，摇匀，上清液离心，经微孔滤膜过滤后，备用。测定法 分别精密吸取对照品溶液2l与供试品溶液1020l（视含量高低而定），注入液相 色谱仪，测定，即得。本品以干燥品计算，含绿原酸（Chlorogenic Acid）和咖啡酸（Caffeic Acid）分别不低于 0.1mg/g和0.2mg/g。【炮制】除去杂质，洗净，切段，晒干。【性味与归经】苦、甘，寒。平。归肝、胃经。【功能与主治】清热解毒，消肿散结，利尿通淋。用于疔疮肿毒，乳痈、瘰疬，目赤，咽 痛，肺痈，肠痈，湿热黄疸，热淋涩痛。【用法与用量】915g；外用鲜品适量捣敷或煎汤熏洗患处。【贮藏】置通风干燥处，防潮，防蛀。名称，汉语拼音，处方，制法，性状，鉴别，检查，含量测定，功能主治，贮藏。2.原料半成品（有效部位或有效部位群）质 量标准草案及起草说明：名称，汉语拼音，处方，制法，性状，鉴别，检查，含量测定，功能主治，用法用量，注意事项，规格， 贮藏，使用期限。3.原料成品（中药制剂）的质量标准草案及 起草说明：（一）名称（中文名，汉语拼音，简要说明命名依据）（二）处方1.处方中药物排列2.炮制标明3.用法定计量单位4.处方投料药材的重量5.保密品种6.处方中每味药的质量标准存在的情况6.1增补鉴别与含量测定6.2提取物、有效部位应制定标准六味地黄丸六味地黄丸熟地黄 160g 山茱萸（制）80g山 药 80g 泽 泻 60g茯 苓 60g 牡丹皮 60g（三）制法内容、辅料、剂型、总量、关键技术、半成品标准板蓝根冲剂制法 将板蓝根碎成小段，热水浸提二次，提取液 浓缩成稠膏，放冷。将淀粉与稠膏搅拌，随将糖粉 分三次加入，拌匀，过10目筛，制粒，干燥即得。（四）性状鉴别药味的确定、鉴别方法的确定、薄层色 谱溶剂系统的选择（五）鉴别鉴别方法1.显微鉴别（分类、查找文献、找出特征点、 绘图）六味地黄丸六味地黄丸3.色谱鉴别（设立阴性对照）吸附剂：硅胶F254展开剂：苯-乙酸乙酯-甲酸（43：7：0.5）显色：在254nm紫外灯下观察荧光2.理化鉴别（六）检查胶囊剂：水分含量： 小于9%装量差异：10%以内。崩解时限：各粒均在15分钟内完全崩解。2.灰分（总灰分和酸不溶性灰分）、炽灼残渣灰分：升温至500- 600，使完全灰化并 至恒重炽灼残渣：炭化后残 余物中加硫酸湿润， 于700-800炽灼，使 完全灰化并至恒重1.通则：按照中国药典附录的有关规定，对该类 剂型所规定的参数进行检查。3.重金属及砷盐4.农药残留量的检查5.毒性药味的限量检查6.其它物质的检查1).中药新制剂中原药材是寄生性植物，而寄主较为广泛2).乙醇中甲醇的检查，内服酒剂应检查甲醇3).卫生学检查4).中药复方制剂中所用原料（有效部位、有效成分）或半 成品，在提取分离、精致纯化过程中有可能引入有害的有 机溶剂或树脂残留物，应进行有机溶剂残留量或树脂残留 物的检查。（七）浸出物（八）含量测定1.指标的选择有效成分生理活性显著与复方或单方制剂功能主治作用一致具代表性指标成分（或特征性成分）有生理活性与某方某药具专属性1.3 大类成分清楚-有效部位或有效部位群（总黄酮、总生物碱、总皂苷、总香豆素、总多糖、总鞣质等）天然产物化学基础研究1.2 有效成分或指标性成分1.1 药味：主药（君药、臣药，贵重药、有毒药物）1.4所测成分应归属于某一单一药味，如成药中含有两种以上 药味具相同成分或同系物，最好不选择此指标。但如处于君 药地位，或其它指标难于选择，也可测定其总含量，但同时 须分别测定药材原料所含该成分的含量，并规定限量。黄连黄柏枳实枳壳小檗碱橙皮苷川芎当归阿魏酸1.8中西药结合的制剂一般不提倡，除非经拆方实验， 药效学证实复方制剂优于单独中药或西药，此药才能 成立。需对中药君药和西药进行含量测定。1.5 对于因药材原料产地和等级不同而含量差异较大 的成分，需注意检测指标的选定和产地的限定。1.6含量过低的成分较难真正体现成药的内在质量。1.7检测成分应尽可能与功能主治相近。1.9复方制剂由于某些药味基础工作薄弱，测定干扰难 以克服或含量极低，无法进行某些含量测定的，可选 择适宜的溶剂进行浸出物测定。2.含量测定方法的选择分光光度法薄层扫描法气相色谱法高效液相色谱法1931446中国药典2000年版一部*中药成方及单味制剂(个）*（1）分类硅胶色谱法（正向色谱法）化学健合相色谱法：C18（ODS）反相系统离子交换色谱法凝胶色谱法高效液相色谱法（HPLC法）2. 对照品3. 定量方法*内标法*外标法：4.研究新药的HPLC步骤4.1文献资料查询4.2色谱柱4.3流动相4.4尽可能用流动相配制供试品溶液，以避免出现溶剂峰4.5一般要尽可能用紫外检测器4.6应尽可能采用常温分离；如常温效果差，才考虑升高温度 。4.7考察色谱柱的最小理论塔板数、分离度、重复性 和拖尾因子系统适用性实