新药研发立项新药研发立项与注册申报问题浅析与注册申报问题浅析（中药、化药）妩媚人生 http:/www.5may.net/妩媚人生 http:/www.5may.net /一、新药研发立项概述一、新药研发立项概述二、研发与申报实例浅析二、研发与申报实例浅析 三、小结三、小结主要内容妩媚人生 http:/www.5may.net/妩媚人生 http:/www.5may.net /一、新药研发立项概述一、新药研发立项概述- 新药定义- 研发风险- 研发风险规避主要内容妩媚人生 http:/www.5may.net /药品注册管理办法2007年第十二条 新药申请，是指未曾在 中国境内上市销售的药品的注册申 请。 对已上市药品改变剂型、改变给药 途径、增加新适应症的药品注册按 照新药申请的程序申报。新药定义妩媚人生 http:/www.5may.net /新药研发挑战新药研发挑战技术瓶颈制约技术瓶颈制约经验储备不足经验储备不足研发盲从性大研发盲从性大创新失败率高创新失败率高妩媚人生 http:/www.5may.net /n 石永进 中国处方药 , 2010, (02)妩媚人生 http:/www.5may.net /n疗效不佳、毒性反应、临床ADR 占NME中止的 5086期临床： 30%期临床： 33%期临床： 30%IV期、上市后： ？失败原因分析妩媚人生 http:/www.5may.net/妩媚人生 http:/www.5may.net /据统计仅 模型组远期效果：缺乏药效试验立题依据？ 适应症特征：急症及其治则作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？- 试验研究不全面，依据不充分妩媚人生 http:/www.5may.net /XXX 抗结核药 用药人群: 生育期及围产哺乳期者?- I- III段试验 临床反复使用?- 非啮齿类动物9个月长毒 40%的药物去向不明- 提供对代谢产物的初步研究 - 试验研究不全面，依据不充分妩媚人生 http:/www.5may.net/妩媚人生 http:/www.5may.net /XXX注射液适应证: 治疗肝癌 n药效学：S180肉瘤有一定抑制肝癌腹水瘤无明显抑制生命延长率过低肿癌评价指标少-抑瘤作用？裸鼠试验？ 问题：n药效支持肝癌治疗的依据不充分n药效与中毒剂量接近n重要组织器官的毒性：CNS- 忽视各学科试验的综合利弊评价 妩媚人生 http:/www.5may.net /n背景提示:过氧化物酶体增生物激活受体( PPAR )类 药- 肝脏、心脏毒性及潜在致癌性- 长毒：大鼠、猴有较明显心、肝毒性- 潜在风险:补充动物致癌性试验 nPPAR类药物- 临床治疗并非唯一不能替代- 与现有药物比不占绝对优势- 忽视各学科试验的综合利弊评价 妩媚人生 http:/www.5may.net / 新的有效部位（中药 ）重点介绍 - 2妩媚人生 http:/www.5may.net/妩媚人生 http:/www.5may.net /注册分类5 （中药 ）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物 等物质中提取的有效部位及其制剂。指国家药品标准中未收载的从单一植物、 动物、矿物等物质中提取的一类或数类成 份组成的有效部位及其制剂，其有效部位 含量应占提取物的50以上。 药理: 药效 毒理: 急毒、一般药理、长毒 妩媚人生 http:/www.5may.net /注册分类5 （中药 ） 除按要求提供申报资料外，尚需提供以 下资料：申请由同类成份组成的未在国内上市 销售的从单一单一植物、动物、矿物等物质 中提取的有效部位及其制剂，如其中含有 已上市销售的从植物、动物、矿物等中提 取的有效成份，则应当与该有效成份进行 药效学及其他方面的比较，以证明其优势 和特点。 妩媚人生 http:/www.5may.net /常见问题- 前期论证不充分，类别定位不清 - 试验研究的依据不充分- 忽视利弊的权衡妩媚人生 http:/www.5may.net/妩媚人生 http:/www.5may.net /XXX n单一药材：有效部位 n问题：n申报/文献资料：该药材不经提取，其 有效部位含量 50%n新的有效部位？ - 前期论证不充分，类别定位不清 妩媚人生 http:/www.5may.net /n XXX止咳合剂 n有效部位：皂苷、黄酮、多糖n资料：多糖为抗真菌作用不支持申报的止咳适应证n资料分析：多糖为苷类结构中的糖基？有效部位含量低于50%评价：不符合注册分类5- 前期论证不充分，类别定位不清 妩媚人生 http:/www.5may.net /XXX n药效学：试验项目较少，试验2个剂量组 、动 物数均不符合要求n一般药理：剂量偏低；动物数、组别（2个剂量 组）均不符合要求。未提供机能协调试验。n长毒：2个剂量组；未提供病理检查和照片，检 测指标偏少。结论：申报资料不支持临床前安全性和有效性 - 试验研究的依据不充分妩媚人生 http:/www.5may.net /n XXX 注射液 心脏疾病 n一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制n急毒；注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁， 药后5min内死亡n长毒：大鼠安全范围 2倍犬为1.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥） n生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显 著增高；孕鼠吸收胎明显增加。 n毒性与药效剂量接近，毒性明显n结论：安全范围窄，无法保证临床试验的安全性 。- 忽视利弊的权衡妩媚人生 http:/www.5may.net / 新剂型重点介绍 - 3妩媚人生 http:/www.5may.net/妩媚人生 http:/www.5may.net /n注册分类8 改变国内已上市销售中药、 天然药物剂型的制剂指在给药途径不变的情况下改变剂型的 制剂。药理: 药效 毒理:急毒、长毒 中药妩媚人生 http:/www.5may.net /对于“注册分类8”改变国内已上市销 售中药、天然药物剂型的制剂，应当 说明新制剂的优势和特点。新制剂的 功能主治或适应症原则上应与原制剂 相同，其中无法通过药效或临床试验 证实的，应当提供相应的资料。中药妩媚人生 http:/www.5may.net/妩媚人生 http:/www.5may.net /中药注册管理补充规定国食药监注20083号 ,1/08 （二）若药材基原、生产工艺（包括药 材前处理、提取、分离、纯化等）及工 艺参数、制剂处方等有较大改变，药用 物质基础变化较大，或剂型改变对药物 的吸收利用影响较大的，应提供相关的 药理毒理研究妩媚人生 http:/www.5may.net /中药注册管理补充规定国食药监注20083号 ,1/08 （三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药 代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临 床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在 药学、生物学的对比研究试验资料考虑中药的特殊情况：纯度高、有明确指标成分- PK成分复杂的：药效比较药效比较毒性比较妩媚人生 http:/www.5may.net /中药注册管理补充规定国食药监注20083号 ,1/08 n 第十四条 需进行药理研究的改变已 上市药品剂型、改变生产工艺以及改变 给药途径的注册申请，应以原剂型、原 生产工艺或原给药途径为对照进行药效 学试验（对照可仅设一个高剂量组）。 妩媚人生 http:/www.5may.net /关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药 品审评技术标准的通知 国食药监注2008287号 n为做好过渡期品种集中审评工作，按照过渡 期品种集中审评工作方案和公开、公平、公 正的原则，依据药品注册管理办法和有关 技术指导原则，国家局组织制定了中药工艺 相关问题的处理原则、含毒性药材及其他 安全性问题中药品种的处理原则、中药改 剂型品种剂型选择合理性的技术要求、中 药外用制剂相关问题的处理原则和中药质 量控制研究相关问题的处理原则。现予印发 ，自印发之日起执行。二八年六月十二日一 妩媚人生 http:/www.5may.net /附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 一、改剂型品种剂型选择的一般原则 改剂型后，与原剂型相比，应不会增加用药 安全性方面的风险；不会降低药品的有效性 ；不会对临床用药的顺应性产生不良影响。 二、改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 （一）含有生药粉的制剂（除含极少量矿物药 、贵细药粉末外），如不经提取，一般不宜 制成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型 。此外，药材全部粉碎入药的制剂（如丸剂 ）不宜改为中药颗粒剂。妩媚人生 http:/www.5may.net /件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 （二）水溶性成分为主的制剂，一般不宜改 为采用油溶性基质制成的软胶囊。 （三）由口服制剂改为含片的，可认为药物 的吸收部位发生改变，应按照“改变给药 途径”的要求进行相应的研究。 （五）应重视改剂型后的服用剂量、临床用 药的顺应性等问题，合理选择辅料种类及 用量。如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等，一 般一次服用不宜超过6片（粒），且服用剂 量不超过3.0g。 妩媚人生 http:/www.5may.net /三、关于几个特殊剂型的技术要求 口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩 解或溶解的片剂。该类制剂的名称以“口 腔崩解片”为宜。 1用量：每次服用量以1片为宜，一 般不超过2片。4口腔刺激性： 由于口腔崩解片在 口腔内有一定的停留时间，应进行粘 膜刺激性试验。妩媚人生 http:/www.5may.net /5.改变国内已上市销售药品的剂型，但 不改变给药途径的制剂。n对于存在明显安全性担忧（如安全性范 围比较小、给药剂量明显增加）的缓、 控释制剂，一般应当提供与已上市缓控 释制剂或常释制剂比较的单次给药的动 物药代动力学研究资料。化药妩媚人生 http:/www.5may.net /16、药理毒理研究资料综述。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶 血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺 激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全 性试验研究和文献资料。-根据情况27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 -根据情况（缓、控释制剂）化药妩媚人生 http:/www.5may.net /问题- 未掌握法规政策的动态变化- 忽视剂型与临床的用药特点- 未建立剂型择优的研究思路 - 提供试验研究的依据不充分- 不重视剂型的综合利弊评价妩媚人生 http:/www.5may.net /注射用盐酸 XXXn特性：水中易溶解，且稳定性好n本剂型选择的系统研究？n制成冻干粉针的依据？n无菌保证低于盐酸XXX氯化钠注射液 -未掌握法规政策的动态变化妩媚人生 http:/www.5may.